由于天花病毒不耐热，故患者发热后，病毒血症仅维持短暂的时期。发热的次日，患者血中一般难以再检出病毒，病毒主要存在于皮肤等温度较低的组织中。天花病毒入侵皮肤组织细胞后，先在真皮层增生，使真皮层毛细血管扩张，胞质出现空泡，核浓缩、消失，临床上出现斑疹；随后，病毒侵入表皮层细胞大量增生，使局部肿胀，皮层增厚，出现丘疹。此后细胞变性、坏死。细胞间有液体渗出，形成疱疹。破坏不全的细胞在疱疹中成为分隔，形成许多小房；由于深层细胞壁的牵引，使天花的疱疹中央部凹下成脐状。显微镜下观察，疱疹周围上皮细胞的胞质内，可见周界清晰的包涵体，呈圆形，直径1～4µm。当大量炎症细胞渗入水疱内，即成脓疱疹。脓疱疹内的液体吸收后，则形成硬痂。因破溃及搔抓，脓疱疹易发生继发性细菌感染，使局部皮肤深层病损恶化，亦使全身的中毒性症状加重。脓疱疹期，肝脾可肿大。