原发性干燥综合征的病因不明，可能与以下因素有关：
(1)遗传因素 有学者观察到干燥综合征病人有一定家族史，其中12％的亲属中有类似干燥综合征的病变。国外有人观察到干燥综合征的第一代亲属中有40％的泪腺分泌功能减少。近年来，通过免疫遗传的研究测定，发现HLA(人类白细胞抗原)基因与干燥综合征自身抗体的生成及临床表现有关。在干燥综合征病人中，人类白细胞抗原(HLA)中的HLA―DR3、HLA― DRw52和HLA―B8频率增高。
(2)病毒感染 目前研究认为，干燥综合征的发病与多种病毒感染有关。EB病毒是一种常见的感染人的疱疹病毒。由于它具有激活B淋巴高度增殖的性能，在干燥综合征的抗SSB抗体所识别的SSB抗原中嵌有EB病毒的基因，在泪腺、唾液腺、唇腺和肾脏存在EB病毒的早期抗原和，脱氧核糖核酸 (DNA)。逆转录病毒感染者可出现类似干燥综合征的口干、腮腺肿大表现。很可能是感染通过分子模拟交叉反应或超级抗原作用成为本病启动的因素之―。
(3)性激素 雌激素促使免疫活动过强。女性干燥综合征的发病率几乎是男性的10倍，提示性激素的变化在干燥综合征发病中有一定作用。 干燥综合征在上述多种因素的侵袭下，引起的机体免疫反应异常，通过各种细胞因子和炎症介质的作用，造成干燥综合征的组织损伤。