干燥综合征（SS）是以淋巴细胞在唾液腺和泪腺浸润后导致腺体分泌不足为特征，眼、口腔干 燥为主要临床表现的自身免疫性疾病。同时还可累及肾、肺、甲状腺和肝等多种器官， 部分患者可向恶性淋巴瘤发展。SS的致病机制至今尚不明确，现对近年来的研究进行综述。
1 免疫因素
1.1 T细胞及其受体：T细胞在体液和细胞免疫反应中占据中心地位，能识别MHC分子-抗原肽复合物，T细胞表面的抗原 受体（TCR）决定T细胞的特异性，大多数成熟T细胞的受体由α和β链构成，少数为γ和δ 链，同免疫球蛋白一样，TCR基因由V、D、J、C基因片段连接而成，胚系中多个V、D、J片段 及其重排产生巨大数量的TCR，识别各种抗原。T细胞在发育过程中，经历阴性选择和阳性选择，主要的自身反应性T细胞被清除。免疫组化证实SS患者唾液腺、泪腺和肾脏浸润淋巴细 胞主要为CD+4αβT细胞，在炎症部位的T细胞的受体互补决定区3（CDR3）显示保守的 氨基酸序列，提示T细胞识别自身抗原相对限制的表位。
为了解唾液腺浸润的CD+4αβT细胞的特性，用定量PCR法检测TCR库发现，SS患者TCR的 Vβ2 和Vβ13基因在唇小唾液腺中优势表达，而在健康人唇部和SS患者的外周血淋巴细胞（PBL）未发现这种Vβ基因表达优势，这提示Vβ2和Vβ13阳性T细胞在SS的促发机制中可能发挥重 要作用。Smith等用免疫荧光检查发现SS的唇唾液腺炎症部位Vβ2和Vβ8阳性T细胞增多，与 前者的结果有类似之处。同PBL相比，逆转录PCR（RT-PCR）证实TCRα链在唾液腺优先表达V α2、Vα11.1和Vα17.1基因片段，在CDR3发现保守的氨基酸序列（GGPKT，VDxG），TCR α 链某些基因优势表达及CDR3的保守序列支持唇部浸润的T细胞识别与MHC结合的抗原肽的有限 表位，而不是超抗原的刺激作用。
用单链构造多态性（SSCP）分析显示，在一些SS患者中，泪腺和唾液腺浸润的CD+4αβ T 细胞有共同的6～16 TCRVβ基因。而且在4个SS患者的上述腺体中发现高度保守的CDR3，提示 浸润至泪腺和唾液腺的自身反应性T细胞可能识别自身抗原上共同的表位。SS的间质性肾炎 患者也显示浸润细胞为CD+4，同唇唾液腺和PBL的T细胞相比，其TCR Vβ2基因在86%的S S患 者中表达，Vβ2基因CDR3区的保守序列在肾脏的发生率为48%，在唇仅为15.4%。Kay等流式 细 胞仪分析伴高γ球蛋白血症的原发性SS患者，发现外周血的淋巴细胞TCRVβ6.7a阳性T细胞 数目下降，其降低是由于TCRVβ6.7b等位基因的出现率增高。进一步发现原发性SS患 者 外周血TCR BV13S2纯合子明显增加，而TCR BV13S2和TCR BV6S7连锁不平衡，推断TCR V β13.2阳性T细胞可能在高γ球蛋白血症的SS患者中发挥重要的自身免疫作用。
1.2 自身抗体及靶抗原：SS中的自身抗体主要是针对Ro/SSA和 La/SSB自身抗原及抗IgG(RF)，抗Ro/La自身抗体可用免疫电泳、免疫印迹、ELISA等技术检测，抗Ro抗体在60%的SS患者中发现，但不是特异性标 记；抗La抗体在大约40%患者中出现，抗-La抗体通常出现在抗Ro抗体阳性的血清中，是SS的重要血清学标记，对诊断和预后具有重要意义。自身抗体是在抗原驱动下、T细胞依赖性的 单 克隆B细胞增殖的产物，但自身抗体在SS的病因或免疫病理机制中的作用有待进一步研究。
大量研究证实SS的自身抗原可能是表达在细胞表面的某些蛋白成分，包含蛋白-蛋白或RNA- 蛋白的结构，如Ro/SSA和 La/SSB自身抗原是与一些小RNA分子结合的抗原性蛋白，这些RNA- 蛋白颗粒在所有人细胞上发现并且在不同物种具有保守性。Ro/SSA 52kDa是主要分布于胞浆 的核糖体蛋白，也表达于细胞表面。Namekawa发现Ro/SSA 52kDa反应性T细胞在SS唾液腺有 较高的检出率，且在Ro/SSA蛋白上发现一个T细胞表位，因此认为Ro/SSA蛋白可能是SS患者唾液腺自身反应性T细胞识别的自身抗原。另一可能的自身抗原是EB病毒，EB病毒基因组在 唾液腺、泪腺活检中有较高检出率，特别是EBV GP110蛋白具有与HLA-DRB1等位基因同源的序列QKRAAQRAA，很可能GP110通过分子模拟机制启动自身免疫，但没有在唾液腺或泪腺发现 EBV反应性T细胞和病毒参与SS发生的直接证据。
在SS患者和动物模型中，Hayashi等鉴定出120kD的α-fodrin是SS发病的重要自身抗原，但 α-fodrin断裂导致SS组织损伤的机制尚不明确。从SS鼠模型唾液腺分离的组织浸润CD+ 4T细 胞带有大量Fas配基，而唾液腺导管细胞有凋亡受体Fas，在体外抗Fas抗体诱导唾液腺细胞 凋亡，导致α-fodrin特异性地断裂为120kD片段，用caspase抑制剂预孵育可抑制120kD α -fodrin片段化，因此认为凋亡蛋白酶如caspase活性增强可能参与SS发展过程中α-fodrin 蛋白裂解及组织破坏。
1.3 B细胞克隆的异常增殖：部分SS患者可发展为B细胞非何杰金淋巴瘤（NHL），但发病率不超过10%，主要见于原发SS 患者，最常见的是淋巴结外低度B-NHL。腮腺持续性增大，淋巴结肿大，单克隆γ-球蛋白升 高都可能是向淋巴瘤转变的征象，尽管单克隆增殖并不意味恶性，但可看做是SS向NHL发展的前奏。SS患者发生淋巴瘤涉及的因素包括：凋亡失调、B1细胞过度刺激和感染的影响。 SS 代表了从多克隆B细胞活化到单克隆B细胞扩增的病理模型，最后发展为真正的淋巴增殖性疾病。上述过程中可出现Ⅱ型混合冷球蛋白，其单克隆成分是具有RF活性的IgM,混合型冷球蛋 白血症（MC）的机制与之类似，而丙型肝炎病毒感染在后者的发病中发挥重要作用，尽管SS 和MC有明显的不同，但共有的一些临床和免疫学特征提示两种疾病在发病机制上可能有相似 之处。
为阐明慢性自身免疫反应部位的单克隆B淋巴细胞增殖，Sugai等研究淋巴上皮皮损处RF相关胚系基因Vg和bcl-2的表达，发现SS患者外周血白细胞优势表达Vg或Vg样基因，淋巴上皮皮损内或周围淋巴细胞表达丰富的bcl-2蛋白。提示RF克隆活化和bcl-2高表达，进而抑制细胞凋亡，导致单克隆增殖。
2 遗传因素
用血清学方法对SS患者HLA分型研究显示SS 的发病有遗传易感性，近来用PCR结合斑点杂交显示HLA-B8、DRB 1*03/13、DRB 3*0101（DRw52）、DQA 1*0501在原发性SS患者明显 增加。分析抗R o、La抗体阳性的高加索人和美洲人的HLA-DR、-DQ等位基因，结果显示DQA 1*0501和DQB 1*02 01是最常见的，相比之下，日本SS患者DRw53明显增高，而DRw52明显下降。为证明遗传因素在SS患者发病机制中的重要作用，对唾液腺优势表达Vβ2和Vβ13基因的10名原发性SS患者H LA-DR、-DQ等位基因进行研究，结果显示DRB 4*0101（DRw53）等位基因出现率明显升高 （80 %），而DRB 3（DRw 52）出现率降低（0），健康对照人群分别为35.6%和26.0%，可以认 为等位基因DRB 3增加、DRB 4*0101增高可能与Vβ2和Vβ13阳性T细胞识别抗原相关。
3 病毒感染因素
EBV在SS发病中的可能作用受到许多研究者重视，除认为是自身抗原以外，为进一步分析EBV 的活化机制，Saito测定EB病毒编码的早期基因产物ZEBRA，后者在EBV的活化中具有必不可 少的作用，发现SS患者PBL、导管上皮细胞和浸润B细胞的ZEBRA表达增强情况。Takeda对SS 唾液腺浸润T细胞进行功能性研究，检测是否存在EBV特异记忆T细胞，发现损害处EBV特异性 CTL的功能状态与EBV活化有较强相关。
病毒在SS的淋巴增殖中扮演重要角色，SS可发生在人类免疫缺陷病毒（HIV）、人类T细胞白血病病毒1（HTLV-1）、丙型肝炎病毒和疱疹病毒感染的患者，逆转录病毒如HTLV-1、HIV可 能与SS相关，而且内源性逆转录序列在SS唾液腺中有较高检出率。Mariette等原位杂交和PC R 序列分析，提出30%原发性SS患者唾液腺具有与HTLV-1tax区同源的序列。但在病毒感染过 程中发生的SS患者血清中常不能查到抗SSA、SSB抗体，因此有人提出这种SS与经典的自身免疫SS有一定区别。
4 小结
自身免疫病的病因是多因素的，是个体遗传背景和环境作用的共同结果，SS的发病机制可能是由于个体特定HLA-DR/Q等位基因出现率增高，诱导HLA-DR/DQ蛋白在腺上皮表达，腺体CD +4T细胞浸润，产生细胞因子参与炎症，诱导穿孔素等通过细胞免疫破坏腺体，B细胞在腺 体 内呈单克隆扩增，产生针对核抗原SSA、SSB的自身抗体，打破正常免疫耐受，B-NHL的发病率增 加，病毒感染（特别是疱疹、逆转录病毒）起到有力辅助作用。另外，神经内分泌和交感神 经系统在早期炎症和特异性免疫中的作用也被逐步认识，神经内分泌系统的功能失调会导致对环境不适当的反应，发生病理性自身免疫，如SS、SLE等。