一直以来，比较公认的阴茎癌危险因素有卫生习惯不良、包皮垢、包茎和包皮过长。另外，许多阴茎病变可能与阴茎癌发病相关，如阴茎白斑等。在肿瘤的发生和发展中，炎症可能扮有重要的角色，因为许多阴茎癌原发于阴茎感染、慢性刺激或外伤部位。
彻底的包皮环切术可预防以上大多数病理状态。因为包茎常常导致包皮垢和正常脱落的上皮细胞长期滞留，并进一步导致包皮和龟头长期处于伴或不伴细菌感染的慢性刺激环境中。阴茎癌患者中伴有包皮过长的比例较高，同时包皮过长是阴茎癌发病重要诱因之一。
阴茎癌致病的其他危险因素包括多个性伴侣、生殖器疣或其它性传播性疾病。以上危险因素中至少有部分与感染人类乳头瘤病毒（HPV）有关。