尼达尼布Nintedanib nindanib 150mg*30片
纤维细胞是一种单核细胞来源的细胞，被认为是间充质祖细胞的亚群，表达造血细胞(CD34)、白细胞(CD11b、CD13和CD45)和成纤维细胞产物(胶原I、III和纤连蛋白)的标记。纤维细胞参与了肺纤维化的发病机制。由于纤维化的特征是活化成纤维细胞的积累和纤维化细胞外基质蛋白(包括I型胶原)的过度沉积，纤维细胞被认为是肺纤维化的重要直接贡献者。然而，最近的一项研究表明，在blm诱导的肺纤维化模型中，纤维细胞在胶原生成中的作用可以忽略不计。另一方面，我们发现纤维细胞是一簇细胞，可以产生多种生长因子，包括FGF2、PDGF-BB和VEGF-A。这些发现表明，纤维细胞是一种重要的细胞群，负责尼达尼布靶向信号通路中配体的产生。
尼达尼布对纤维细胞的作用
尼达尼布对纤维细胞的作用怎么样？尼达尼布是一种有效的酪氨酸激酶抑制剂，靶向FGFR、PDGFR和VEGFR。在本研究中，我们通过免疫印迹分析显示纤维细胞表达FGFR2和VEGFR1。我们之前通过qPCR和流式细胞术分析证实了PDGFR的表达和表达。然而，在本研究中，免疫印迹法检测PDGFR的血清和免疫球蛋白的方法还不够完善。这可能是由于用于检测PDGFR表达的方法，因为PDGF蛋白可能刺激纤维细胞的迁移。我们还发现，成纤维细胞表达FGFR2和PDGFR。因此，纤维细胞和成纤维细胞可能是尼达尼布可能的治疗靶细胞。
纤维细胞上清刺激成纤维细胞酪氨酸激酶受体的磷酸化，尼达尼布对这些受体的抑制作用已被证实。尽管纤维细胞的PDGFR通过加入纤维细胞培养上清被磷酸化，但无论是否添加纤维细胞上清，FGFR都被磷酸化。此外，尽管尼达尼布对PDGFR磷酸化的抑制作用在约10-100nM时观察到，但抑制FGFR磷酸化需要100-1000nM。这些差异可能是由两个原因造成的。首先，成纤维细胞也产生FGF2。第二，据报道，对于PDGFRfr和PDGFRfr的尼达尼布的IC50值在41-58nM范围内，而对于FGFR2的IC50值为257nM。
纤维细胞上清液诱导成纤维细胞受体的激活，导致成纤维细胞增殖。尼达尼布和FGFR抑制剂BGJ398在浓度(而不是100nM)时减弱了这种增殖。尽管PDGFR抑制剂伊马替尼也能抑制成纤维细胞的生长，但它需要的浓度大于1M。据报道，伊马替尼对PDGFR的IC50值在100nM至380nM[25]范围内。由于使用的细胞类型不同，伊马替尼和尼达尼布的直接比较比较困难，但本研究认为伊马替尼的IC50值高于尼达尼布。VEGF抑制剂SU5416对细胞生长没有抑制作用，，即使最大浓度为1的liuM。因为纤维细胞产生的VEGF比成纤维细胞少，是纤维细胞产生的生长因子，可以激活成纤维细胞的增殖。
我们还研究了尼达尼布对单核细胞与纤维细胞分化的影响。在本研究中，不仅尼达尼布对FGFR、PDGFR和VEGFR的抑制作用也被特异性抑制剂观察到。我们还证明了包括PDGF、FGF和VEGF在内的几种生长因子刺激了纤维细胞的分化。据报道，纤维细胞因子如白介素-4、IL-13和PDGF可以增强纤维细胞的分化。然而，纤维细胞分化与FGF/FGFR或VEGF/VEGFR信号通路之间的关系尚未被研究。单核细胞已显示出FGFR、PDGFR[28]、VEGFR的表达，但本研究中单核细胞的免疫印迹未检测到生长因子受体，如图2.2所示。因此，这些生长因子可能在肺纤维化的纤维细胞分化中发挥作用。
我们发现尼达尼布抑制了纤维细胞的迁移。在我们之前的研究中发现，在体外和体内中，PDGF/PDGFR轴都参与了纤维细胞向纤维化肺的迁移。此外，在目前的研究中，我们证明了FGF和VEGF对纤维细胞是有效的趋化剂。因此，尼达尼布被认为可以通过直接抑制纤维细胞的分化和迁移来预防肺纤维化。但尼达尼布不能抑制FGF2刺激的纤维细胞的迁移。如上所述，我们认为这是因为尼达尼布抗FGFR的IC50值较高。尼达尼布在体外实验中的作用也得到了体内实验的证实。尼达尼布显着降低了BLM诱导肺纤维化小鼠肺组织中纤维细胞的数量。
本研究的局限性在于，在我们的模型中，难以检验尼达尼布对纤维化期纤维细胞诱导的影响，尼达尼布对纤维细胞的作用咋样？因为在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，诱导到肺的纤维细胞数量从第7天开始增加，但在第21天急剧减少，如之前报道的。
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