灰指甲治疗失败是指采取正确的服药方法使用足够剂量的抗真菌药物抗菌治疗，疗程结束后，停药后3~6个月，待药物作用完全消除，确诊没有达到临床和真菌学治愈者。很多因素都可能导致治疗失败、无效或复发，其原因包括：
1、灰指甲诊断不正确或没有发现基础疾病：治疗有效的前提是诊断正确，有些甲病由其他病原菌引起，抗真菌治疗常不能得到好的效果。有些患者患有糖尿病或长期使用激素、免疫制剂等药物，单纯抗菌治疗效果仍不佳。诊断时应进行鉴别诊断，并考虑全身疾病的因素。
2、药物使用剂量不足：许多患者依从性差或吸收力差，导致身体内抗真菌药物浓度不足，不能发挥很好的抗菌作用。当甲下产生癣菌瘤时，真菌集聚成块，阻止抗真菌药物穿透，达不到有效药物浓度，不能取得很好的治疗效果。
3、有些患者短时间治疗不能完全杀灭真菌，应适当延长治疗时间，才能取得满意的效果。年龄较大的患者，新甲生长速度慢者；伴有糖尿病、周围血管疾病、免疫力低下的患者；指甲有其他基础病者；同时服用可能降低抗真菌药物效果的药物，都可能影响治疗的效果。