脊髓性肌萎缩症SMA基本概述
●基本信息
【疾病名称】脊髓性肌萎缩症
【别名】脊肌萎缩症
【外文名】Spinal Muscular Atrophy（SMA）
【就诊科室】神经内科
【常见病因】常染色体隐性遗传
【常见症状】肌无力、肌萎缩
●概述
脊髓性肌肉萎缩症（SMA），属常染色体隐性遗传病，是一类由脊髓前角神经细胞（称为运动神经元）衰退，导致肌肉无力和萎缩的遗传性神经肌肉疾病。这些神经元调控人体的随意肌肉，影响如爬行、步行、举起手臂、用手握住物体、移动头部和颈部、呼吸和吞咽等等的活动。
最常见的SMA形式是 5q 型脊髓性肌肉萎缩症 （5q Spinal Muscular Atrophy，简称5q-SMA），约占所有SMA病例中95％，是由位于第五号染色体的运动神经元存活（Survival Motor Neuron gene 1，简称SMN1） 基因缺失或突变所引起的。
该基因负责制造运动神经元存活（SMN）蛋白，对维持运动神经元健康及正常功能至关重要。 5q-SMA患者因SMN1基因缺陷，没法产生足够SMN蛋白，让运动神经元正常运作，使肌肉无法接收大脑的信号，进而导致骨骼肌进行性萎缩。
脊髓性肌萎缩症SMA分类及症状
SMA对每个患者所造成的影响都有所不同，严重程度通常与发病年龄相关。 一般肌肉萎缩呈对称性、下肢较上肢严重且身体近端（靠近身体主干的肌肉，如肩部，臀部，大腿和上背部肌肉）较远程（如手和脚）易受影响。在严重的SMA病例中，吞咽和呼吸功能也会受到影响，但SMA患者智力发育及感觉均无异常。
●SMA分类
根据不同发病年龄及所能达到的最高运动功能（比如独自坐稳、站立或行走），临床上一般将SMA分为4种类（如图表1）。需要注意的是，这些“类型”不是严格的类别，即使是同一类型的患者，其病发速度及症状也可有颇大的差异。
●SMA不同类型症状表现
SMA I型
也称Werdnig-Hoffman病，即婴儿型，约占全部SMA病例的45%。一般父母在婴儿出生后的前6个月会注意到婴儿无法独坐，哭声微弱，吞咽和进食困难等最初的症状（有些婴儿甚至在出生前就被诊断出患有此病）。
患有SMA I型的婴儿，看起来全身软趴趴，他们的肌肉张力显着低下，肌肉呈现严重无力，仰卧时下肢会呈现像青蛙一样的外翻姿势。患者没有独立稳坐，抬起头，翻身或爬行的能力。患儿表情及眼球运动正常，舌肌束颤，口咽部肌群无力导致哭声低弱、吸吮无力、咽反射减弱，易发生误吸。由于肋间肌受累比膈肌更重，导致矛盾呼吸，胸廓呈现特征性“钟形”畸形。呼吸肌无力突出，多数患儿在2岁内死于呼吸衰竭。
SMA II 型
也称为 Dubowitz疾病，即中间型，约占30%～40%。婴儿经常在6-18个月之间出现症状，受影响的婴儿可以独立坐着 （部份患者会随着长大，丧失这种能力），但无法自行走路，肌腱反射减低，甚至消失，会出现远程手震颤。
在II型患者中，肺部和喂养问题，以及脊柱侧凸也很常见，但与I型婴儿相比，其病情较轻，且病发较缓慢。SMA II型患者病发速度有很大差异，预期寿命可以从幼儿期到成年期，取决于患者病情的严重程度。
SMA III型
也称为Kugelberg-Welander病，即青少年型，约占20%。受影响的患者在18个月至17岁之间出现症状。SMA III型儿童能独立行走，尽管其中大约一半的患者会随着年龄的增长最终失去行走能力。
随病情进展，可出现肢体肌束颤、足部畸形，部分患者因脊柱侧弯、呼吸功能不全等影响日常生活，与正常人相比，预期寿命没有显着差异。
SMA IV 型
其特征在于成人时才发病，大多数报道的 SMA IV型病例，都是在30岁后病发 （尽管也有些患者在青少年晚期和成年早期被诊断出来），并且行动能力正常。
疾病进展缓慢，首先影响大腿和臀部，然后影响上臂和肩膀，患者痛会感觉疲劳，经常出现肌疼痛。预期寿命正常，呼吸和吞咽功能很少受到影响。
脊髓性肌萎缩症SMA遗传病因
SMA是由位于5号染色体上的运动神经元存活 1（SMN1）基因的部分或完全缺失或小突变引起的，该基因负责产生一种很重要的蛋白质，称为运动神经元存活（SMN）蛋白。 SMN蛋白遍布全身，但主要存在于脊髓中。
SMN蛋白在维持称为运动神经元的特化运动神经细胞的正常功能至关重要，这些运动神经元存在于脑干（连接到脊髓的大脑的一部分）和脊髓中，并且将来自大脑和脊髓的信号传递到调控运动和肌肉收缩的骨骼肌。
如果没有足够的SMN蛋白，运动神经元就不能保持健康状态，甚至死亡，因此减弱了随意肌肉运动的控制，这反过来导致骨骼肌的虚弱和消耗。最终说话、吞咽、呼吸、坐立和走路的肌肉都会受到影响。
最常见的突变类型，主要为 SMN1基因发生部分或完全缺失或转换突变 （共占 95% 的SMA患者）。在基因转换中，SMN1基因变为类似SMN2基因，其第七外显子中的 ‘C’ 变为 ‘T’。 其余5％的SMA患者只有一个SMN1基因缺乏第七外显子7，但另一个SMN1基因有点子突变。（图 1.1 ~ 1.3）
另一个基因，称为运动神经元存活2（SMN2）基因，具有与SMN1基因相似的结构，但第七外显子中的核苷酸’C’ 变为’T’，仅制造少量（约10 ％）具完整功能的SMN蛋白，只能部分补偿因SMN1基因突变引起的SMN蛋白缺乏。 SMN2基因的数量在正常人中有异，但SMA患者总是携带至少1个SMN2基因。
基因病变携带者
SMA基因病变携带者出现的频率，估计每40-60人中就有1人。它通过常染色体隐性遗传发生，这意味着SMA患者的父母通常都是基因病变携带者（即是父母各人皆有一个健康的SMN1基因和一个有缺陷的SMN1基因），而孩子因同时继承了来自父母的有缺陷SMN1基因，才有可能罹患SMA。
SMA基因病变携带者一般没有症状，但有缺陷的基因可以遗传给他们的孩子。当夫妻都是基因病变携带者时，每次怀孕都有四分之一的机会率生育SMA婴儿，建议孕前或怀孕初期即安排检查，及后续必要的遗传咨询。
脊髓性肌萎缩症SMA检查治疗
●检查方式
1.对称性进行性近端肢体和躯干肌无力肌萎缩，不累及面肌及眼外肌，无反射，亢进感觉缺失及智力障碍。
2.家族史符合常染色体隐性遗传方式。
3.血清肌酸激酶（CK）：患者血清CK水平正常或少数轻中度升高。
4.肌电图显示广泛神经源性损害。
5.肌活检显示神经源性病理改变。
6.基因检测：多重连接探针扩增法（MLPA）、实时荧光定量 PCR（qPCR）、PCR限制性酶切分析法（DHPLC）和变性高效液相色谱等检测SMNl基因第7或第7、8外显子纯合缺失突变。MLPA、qPCR和DHPLC可用于SMNl和SMN2基因拷贝数检测，酶切法可以用于sMNl基因外显子7、8的纯合缺失检测；SMNl基因测序用于检测SMNl基因内是否存在微小突变。
●治疗手段
1.药物治疗，如诺西那生钠注射液用于治疗5qSMA。5qSMA是该疾病最常见的形式，约占所有SMA病例的95%。
2.预防或治疗SMA的各种并发症，预防肺部感染及压疮、营养不良、骨骼畸形、行动障碍和精神社会性等问题。
3.康复治疗或护理
○呼吸系统护理
▪定期进行胸部物理冶疗，姿势引流，使用咳嗽辅助机器以便清除分泌物或粘液。
▪常规呼吸练习从而加强呼吸肌。
▪使用侵入性呼吸护理，仅用于严重病例或仅在医疗急诊中，通过气管插管以提供一个安全的气道；方式有两种, 一种是口腔插管，另一种是气管切开术。
▪定期完成建议的免疫接种计划，包括每年一次的季节性流感疫苗，以避免可预防的疾病。
○胃肠道和营养护理
SMA患者易受由整体肌肉无力引起的胃肠和营养健康问题影响，因此在早期的咀嚼和喂食时，可透过进食半固体和浓稠糊状食物，来补偿咀嚼不良，适当的膳食纤维和足够的液体摄入量，以降低便秘的机会。
避免高脂肪饮食，因为食物中的高脂肪含量会延迟胃排空，增加胃食管反流的风险。SMA患儿的生长和营养状况需要定期监测，以保证营养摄入在正常范围。
○骨科护理和康复
SMA患者因腿部和手臂肌肉无力，容易导致关节紧绷（挛缩）。常规伸展运动、使用站立支架支撑站立、关节活动训练、肌肉活动训练和使用关节矫正器都有助于预防关节挛缩。对于失去走动能力和有限走动能力的患者，通常需要辅助助行器，手动或电动轮椅等康复设备。
脊柱侧凸除了在SMA I 型和 II 型患者很常见，也可以在较晚期比较严重的SMA III 型患者中发生。及早使用脊柱支具、正确的坐姿以及有足够的头、颈和背部支撑的座椅设备，都能有效减缓脊柱弯曲和骨盆倾斜的快速恶化。如果脊柱侧凸变得严重，可能需要进行矫正性脊柱手术。
使用SMA特效药诺西那生钠花费多少
诺西那生钠注射液是全球首个获批的SMA基因剪切调控治疗药物，是一种反义寡核苷酸（ASO），可改变SMN2基因的剪接，增加完整长度SMN蛋白的生产，弥补SMN1表达缺陷，从而改善运动功能、提高生存率，改变脊髓性肌萎缩的疾病进程。
诺西那生钠被称为SMA患儿的“救命药”，它对SMA患儿尤其是前期轻症具有很好疗效，绝大部分患儿在注射后能得到一定程度缓解。
2019年4月28日，诺西那生钠注射液在中国上市，并成为中国首个能治疗SMA的药物。
2021年12月3日，医保谈判结束，“诺西那生钠注射液”以低于3.3万元每针的价格成交，并被纳入医保。
要知道，但在纳入医保前，诺西那生钠要70万元一针，对大部分家庭来讲都是用不起的。
更何况SMA患儿需要在注射诺西那生钠的第14、28、63天再各注射一次，之后每4个月注射一次，一年需要用6支且需终身。
纳入医保后降至3万多元，再经二次报销后1支不到17000元，一年花费从过去的“天价”变为10万不到，对脊髓性肌萎缩症患者来说无疑是福音，也是一份好好生活下去的希望。
如何预防脊髓性肌肉萎缩症SMA患儿
SMA属于常染色体隐性遗传病，因此SMA基因病变携带者一般是没有症状表现的，但却有可能将缺陷的基因遗传给他们的孩子。首先不要恐慌，目前医学技术发达，任何人在生育前都可进行遗传咨询，进行SMA携带者筛查；若是有家族史的家庭，在婚、孕前更要进行SMA携带者筛查；若是携带者，可进行配偶的SMA携带者筛查。
SMA携带者如何生育健康的孩子
目前可通过产前诊断干预或是三代试管婴儿技术来保障孩子的健康，就二者而言，更建议通过三代试管技术来生育。
一是因为三代试管婴儿PGS/PGD基因检测技术，不仅可以检测全部的染色体，同时还能针对染色体上的基因进行检测，诊断胚胎是否携带突变基因，然后再从中挑选健康的胚胎进行移植，如此便可以有效杜绝婴儿患有遗传性疾病，全面保障宝宝的健康。
二是避免产前干预的风险，避免对孕妇的伤害。产前诊断干预又称之为宫内诊断或出生前诊断，是对可疑出生缺陷的胎儿，在出生前应用各种检测手段，比如影像学超声、磁共振的生化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，全面评估胎儿在宫内发育状况，对先天性和遗传性疾病作出诊断，为胎儿宫内治疗如手术、药物、基因治疗等，及选择性流产提供依据。
综上所述，对于SMA携带者来说，三代试管婴儿是目前排除残缺基因，生育健康宝宝的好方法。