作为PARP抑制剂的领跑者，奥拉帕利在刚落幕的2019ESMO大会继续绽放光彩。奥拉帕利用法多，跨及肿瘤新辅助治疗、维持治疗、一线及后线挽救治疗。本次，奥拉帕利在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌都公布了不少突破性研究，将多癌种的疗效再提高一个档次。汇总如下。
01、卵巢癌：单靶/双靶一线维持成功，两种“无须化疗”新方案
1. PAOLA-1：奥拉帕利+贝伐单抗一线维持，相比贝伐单药维持，疗效又提高一层
PAOLA-1是一个随机双盲3期试验，纳入初治的晚期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者，一线接受含铂化疗联合贝伐单抗治疗有效(达到部分缓解/完全缓解)后，随机接受PARP抑制剂奥拉帕利+贝伐单抗vs贝伐单抗单药进行一线维持治疗。无论有无BRCA突变的患者都可以入组。本次ESMO大会公布卵巢癌的维持治疗数据。
研究者评估的结果显示，与贝伐单抗单药相比，奥拉帕利+贝伐单抗可将患者的中位PFS(无进展生存期器)延长5.5个月(16.6 vs 22.1个月)，使疾病进展和死亡风险降低41%(HR=0.59，P<0.0001)。
独立中心(BICR)评估的中位PFS显示，奥拉帕利+贝伐单抗的中位PFS达到26.1个月，而贝伐单药只有18.3个月(HR=0.63，P<0.0001)，与研究者评估的结果基本一致。目前OS(总生存期)数据未成熟。
奥拉帕利+贝伐单抗的PFS获益可以见于各个亚组人群。
该研究对tBRCA(体系)突变及HRD情况进行了亚组分析。
在tBRCA突变人群中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组的中位PFS明显优于贝伐单抗单药，为37.2 vs 21.7个月，降低疾病进展和死亡的风险69%(HR 0.31; 0.20–0.47);
在无tBRCA突变患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组的中位PFS也比贝伐珠单抗单药更长，为18.9 vs 16.0个月(HR 0.71; 0.58–0.88)，同样可以获益。不过，有BRCA突变患者的获益还是要更为显著。
在HRD阳性亚组(包括BRCA突变的患者)中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组的中位PFS比贝伐单抗单药延长了超过一倍，为37.2 vs 17.7个月，降低疾病进展和死亡的风险67%( HR 0.33 ;0.25–0.45);
而在HRD阳性亚组(不包括BRCA突变的患者)中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗组的中位PFS为28.1个月，同样优于贝伐珠单抗单药治疗组(16.6个月)，降低疾病进展和死亡的风险57%( HR 0.43 ; 0.28–0.66);
而在HRD阴性亚组中，两组中位PFS为16.9 vs 16.0个月，HR=0.92。
安全性方面，两组未发现新的毒性，不良反应可控。
PAOLA-1研究为将晚期卵巢癌一线维持治疗的疗效再提升，且患者获益无视BRCA突变情况，期待后续的OS结果公布。
2.SOLO1:奥拉帕利单药一线维持治疗，获益人群扩展到HRD突变人群。
2018年ESMO大会上公布的SOLO-1试验结果显示，PARP抑制剂奥拉帕利单药用于BRCA突变卵巢癌患者的一线维持治疗，创造了史无前例的无进展生存(PFS)获益，将中位PFS延长了接近3年。然而，BRCA突变只占卵巢癌患者的20%左右，在BRCA突变之外，同源重组缺陷(HRD)的患者是否可以从奥拉帕利中获益，毕竟这类患者占高级别浆液性卵巢癌的50%以上。今年ESMO大会就给你答案。
在可评估的SOLO1队列的肿瘤中，有99%(275/277)的患者具有BRCA1或BRCA2 LOH，其中2例具有体细胞BRCAm。两个种系BRCA2m肿瘤缺乏LOH。以FMI测序的283/341(83.0%)肿瘤可评估HRD LOH评分。使用确定的14和16的临界值(Swisher等人2017); 84%(237/283)和77%(218/283)分别被认为是HRD-LOH高。与高分者相比，HRD-LOH得分<14或<< 16的BRCAm pts与奥拉帕尼具有相似的获益。
此外本次ESMO大会更新了SOLO1的PFS数据，在121个PFS2事件中，奥拉帕利组的PFS2尚未达到，而安慰剂组的PFS2为41.9个月。中位数TSST，奥拉帕利组尚未达到NR，而安慰剂组为40.7 个月。根据Kaplan-Meier估计，在36 个月时，无二次进展或二次治疗的奥拉帕利组的比例比安慰剂组的患者高15%和18%。
3.MEDIOLA：奥拉帕利+Durvalumab治疗BRCA突变铂敏感卵巢癌，有效率达71.9%
MEDIOLA是使用Olaparib+Durvalumab治疗多瘤种的basket研究。在针对卵巢癌患者的亚组研究中，研究者探讨了奥拉帕利联合I药(Durvalumab，Imfinzi)治疗BRCA1/2胚系突变铂类敏感性(既往至少接受过一线含铂化疗)晚期卵巢癌的疗效。
研究入组要求：铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变。
患者基本特征：32例患者入组，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。
接受治疗方案：奥拉帕利300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mgbid+durvalumab1500mgIVq4w，直至病情进展。
结果显示，共32例患者可评估疗效。28周的DCR为65.6%，ORR达到71.9%，其中还有7例达到了完全缓解(CR)。总人群的中位PFS为11.1个月，中午DOR(缓解持续时间)为10.2个月。截至24个月，仍有87%患者存活。二线治疗患者的PFS及DOR未达到。
奥拉帕利联合I药治疗卵巢癌展现了非常可观的疗效，并且CR率比预期的更高，期待后续的结果更新。
4.奥拉帕利联合西地尼布双口服药挽救铂耐药卵巢癌，疗效不逊于标准方案(紫杉醇)
2019ESMO大会即将公布周方案紫杉醇vs奥拉帕利+西地尼布(持续或间断给药)治疗铂耐药晚期卵巢癌Ⅱ期研究结果。共纳入了123例患者，其中59%患者接受过>3线的化疗。总人群中，紫杉醇 vs持续给药 vs 间断给药组的中位PFS分别为3.1、5.7和3.8个月。
在BRCA阴性患者中，紫杉醇 vs持续给药 vs 间断给药组的中位PFS分别为2.1、5.8和3.8个月，奥拉帕利+西地尼布持续给药组的HR=0.63(与紫杉醇组相比)，P=0.10。
奥拉帕利联合西地尼布在重度经治的铂耐药卵巢癌中展现了一定的疗效，并且与紫杉醇相比，使用起来更方便(双口服)。奥拉帕利+西地尼布持续性给药在BRCA阴性患者中的PFS获益更明显。
02、前列腺癌
1. PROfound：奥拉帕利延长BRCA1/2或ATM基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌的PFS，打开前列腺癌精准治疗之门
PROfound研究是第一个生物标记物选择的前列腺癌前瞻性Ⅲ期临床研究。入组人群是经恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗耐药，拥有DNA同源重组修复(HRR)缺陷相关的基因突变(包括BRCA1/2、ATM、CDK12等)的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。入组人群分为队列A和队列B：队列A的患者存在BRCA1/2、ATM突变，队列B的患者存在CDK12等其它HRR基因突变。两个队列的患者均按照2：1的比例随机分配到实验组(奥拉帕利300mgbid)和对照组(恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗)。
结果显示，主要研究终点——队列A中奥拉帕利组的中位rPFS(影像学无进展生存)较标准治疗组延长了一倍以上!为7.39 vs 3.55个月(P<0.0001)，降低了66%的影像学进展和死亡风险(HR=0.34)。这意味着奥拉帕利为BRCA1/2或ATM突变患者带来了崭新的精准、高效方案。
次要研究重点的结果也令人满意(下图右边)：
①HRR突变的总人群中(队列A+B)，相比恩杂鲁胺或阿比特龙，奥拉帕利将中位rPFS延长了2.3个月(5.82 vs 3.52个月，P<0.0001)。
②队列A中，奥拉帕利组的ORR(客观缓解率)达到33.3%，而对照组只有2.3%(P<0.0001)。
③队列A中，奥拉帕利组的疼痛进展时间未达到，优于对照组的9.92个月。
④队列A中，奥拉帕利组的中位OS(总生存期)比对照组延长了超过3个月，为18.50 vs 15.11个月(P=0.0173)，降低了36%死亡风险。
大约25%诊断为CRPC的男性发生HRR基因突变，其中BRCA1/2和ATM占大多数。PROfound研究显示，对于新型内分泌治疗耐药的HRR突变(包括BRCA1/2、ATM及其他突变)mCRPC患者，使用奥拉帕利治疗可以带来统计学显著及临床有意义的rPFS的获益。除了rPFS，奥拉帕利还改善了ORR、疼痛进展时间，而且在有>80%患者交叉使用奥拉帕利情况下，仍可以展现出OS获益趋势(HR=0.64，P=0.0173)。
03、乳腺癌：新辅助及靶向+免疫用法
1.奥拉帕利单药新辅助治疗三阴乳腺癌
2019ESOM大会即将公布奥拉帕利单药新辅助治疗三阴乳腺癌(T>2cm)的结果。PETREMAC二期研究评估了奥拉帕利新辅助治疗10周的结果，共分析了31例患者。研究显示，奥拉帕利单药治疗的耐受性良好，ORR为64%(包括5例达到完全缓解CR)。此外，奥拉帕利对于后续的新辅助化疗的副反应没有影响。
在5例有BRCA1/2突变(4例胚系，1例体系)患者中都对奥拉帕利治疗有效。，其中3例达到病理完全缓解(pCR)。20例有DNA错配修复相关基因(ATRX，BRCA1/2，EMSY，MSH6，PARP10，PPM1D)突变，其中9例治疗起效，在未起效的11例患者中发现7例有驱动基因突变(PIK3CA，AKT，KRAS，IGF2R，NF2和TGFBR2)。TP53突变与奥拉帕利疗效无关。
综上，奥拉帕利对未经治疗的三阴乳腺癌患者的疗效令人满意，其疗效无视BRCA1/2胚系突变。
2.奥拉帕利联合I药打造“无须化疗”方案!治疗gBRCA晚期乳腺癌有效率达63.3%
在MEDIOLA二期研究的另一队列中，用奥拉帕利+I药治疗gBRCA突变晚期乳腺癌患者。纳入的患者既往允许接受过铂类，但不能接受过PARP抑制剂或PD1/PDL1单抗的gBRCA突变的晚期卵巢癌患者。入组患者接受治疗方案：奥拉帕利300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mgbid+durvalumab1500mgIVq4w，直至病情进展。
结果显示，有30例患者可进行疗效评估，12周的DCR为80%，比预期的目标更好(75%)。24周的DCR为50%。总人群的总人群的中位PFS为8.2个月，初治患者为9.9个月，既往接受过1线治疗为11.7个月，既往2线治疗患者为6.5个月。
总人群的中位OS为20.5个月，初治患者为21.3个月，既往接受过1线治疗为22.7个月，既往2线治疗患者为16.9个月。
总人群的ORR为63.3%，中位DOR为9.2个月。具体疗效见下表。
04、胰腺癌：一线维持再添证据
POLO研究：gBRCA+胰腺癌一线化疗后奥拉帕利维持治疗的TDT、TFST和TSST长于安慰剂组
胰腺癌患者中，约4%~7%的患者有BRCA1和/或BRCA2突变，这可能增加他们在含铂化疗后的获益可能。维持治疗的目的是在化疗后延缓疾病进展并且维持患者的生活质量。
POLO研究是一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的、全球第一项依据生物标记物针对晚期胰腺癌实施精准治疗获得成功的大型III期临床研究。研究纳入曾接受转移性疾病治疗、在完成至少16周的一线含铂联合化疗(PBC)后未进展的携带gBRCA突变的胰腺癌患者，按3:2的比例随机分配接受奥拉帕利(300 mg，口服，bid)或安慰剂维持治疗。92名和62名患者分别随机分为奥拉帕利组和安慰剂组。
2019ESMO大会公布TDT、TFST和TSST结果。TDT，至研究治疗终止或死亡的时间;TFST，至第一次后续治疗时间;TSST，至第二次后续治疗或死亡的时间。发现奥拉帕利组的TDT、TFST和TSST相比安慰剂组明显延长。