原发性肝细胞癌的早期诊断至关重要。从20世纪70～80年代起，由于血清甲胎蛋白（AFP）、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用，大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善，肝癌的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。就早期诊断而言，对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的肝癌患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染。
对于肝细胞癌的筛查，超声检查的敏感性优于单纯的AFP检测。但两者诊断的特异性没有显著差异。对于肝硬化患者，有报道显示联合两种检查手段较单独应用一种检测手段相比可以提高检出率。对下列危险人群应特别加以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在35～40岁后，每6个月应定期进行筛查（包括血清AFP检测和肝脏超声检查）；当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密观察，力争早期作出诊断。
医学影像学检查手段的进步为肝癌的诊断及治疗后随访提供了可靠的影像学依据。尽管US、CT及MRI等影像学诊断技术的不断发展，但要做到肝癌准确诊断和精细评估仍有诸多限制，尤其在射频消融术后疗效评估、肝癌的筛查及分期方面存在明显不足。
超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值，常用于肝癌的早期发现和诊断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是，超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。超声对于直径为3～5cm的病灶的检出率为85～95%，对于直径1cm的病灶可达到60～80%的敏感性。近来研究发现二维超声可以对一些直径1cm左右的小病灶的检出敏感性甚至优于CT。但是，二维超声仅能显示形态学信息，对肿瘤的血管和血供不能显示，并且一些病灶缺乏声像图特异性表现，如声晕、暗环、镶嵌征等。Levovist超声增强在TACE术后评定有无动脉血供及导引治疗方面解决了不少临床问题。
和多排螺旋CT相比较，以Sonazoid为造影剂的超声增强更能明确肝脏肿瘤的特性。此外，Sonazoid超声增强不显影区域的再灌注成像是肝细胞癌治疗取得的一个突破性进展。这项技术的出现将显著地改变肝癌的治疗策略。利用Gd-EOB-DTPA增强的MRI检查肝脏也将呈现出巨大的发展潜力。肝胆期Gd-EOB-DTPA摄取减少（低信号）强烈提示原发性肝细胞癌（包括早期肝癌）或者是具有高度恶变倾向的高分化结节。