研究背景
世界卫生组织（WHO）数据显示，在2020年全球新发癌症中，乳腺癌成为全球第一大癌症，我国的乳腺癌发病率也在逐年攀升。作为常见的恶性肿瘤之一，影响乳腺癌生长的因素尚不清楚。传统观念认为，因为免疫系统的存在，肿瘤组织处于无菌状态，但在近年来部分研究发现，细菌也是癌症本身的组成部分，它存在于结直肠癌以外更广泛的癌症类型中，例如胰腺癌、肺癌、乳腺癌等，这类细菌绝大多数存在于细胞质内。那么胞内菌在肿瘤发生、发展的过程中会产生什么样的影响？是否会促进肿瘤生长？这些问题还有待解决。
论文概述
2022年4月7日，西湖大学生命科学学院蔡尚团队在 Cell 期刊在线发表了题为：Tumor Resident Intracellular Microbiota Promotes Metastatic Colonization in Breast Cancer 的研究论文。
该研究首次证实乳腺癌组织中存在多种独特的 “胞内菌”，并揭示了它们在肿瘤转移过程中所起的关键作用。这一理念是对传统肿瘤转移理论的重大突破，为深入理解肿瘤转移及临床治疗乳腺癌提供了全新的思路。
研究思路及成果展示
1、确定“胞内菌”存在位置
图1：实验证明肿瘤细胞中存在胞内菌
图2：16S荧光原位杂交（FISH）、脂磷壁酸（LTA）染色观察胞内菌位置
通过qPCR（图1A）和细菌培养实验（图1B）发现乳腺肿瘤组织的微生物含量高于健康组织，高分辨率的电镜清晰地看到了细菌存在于细胞质内（图1C），通过16S荧光原位杂交（FISH）和脂磷壁酸（LTA）染色分析，发现了胞内菌存在于细胞核周围（图2）。上述实验结果证实了胞内菌的存在。
2、清除胞内菌后肿瘤细胞转移的情况
图3：清除肿瘤菌观察肺转移情况
图4：无菌小鼠实验验证肿瘤菌对肺转移影响
对实验小鼠体内注射不同抗生素以达到清除肿瘤菌群的目的（图3A），发现使用ATBx-IV或Dox-DW消除肿瘤微生物群可显著抑制肺转移，ATBx-DW可以消除肠道和肿瘤的微生物群，在降低肿瘤总重量的同时，也表现出抑制肿瘤转移的作用（图3B, C）。为了排除肠道菌的影响，研究人员对移植含菌PyMT肿瘤的无菌小鼠进行抗生素治疗实验（图4A），实验发现清除肿瘤菌群之后，肿瘤重量并没有受到影响，但肺转移显著下降（图4B, C）。实验证明肿瘤菌群很可能影响的是肿瘤的转移过程，而不是生长。
3、胞内菌回输对肿瘤细胞转移的影响
图5：胞内菌回输观察肺转移情况
研究推动将多种细菌分别回输给经抗生素处理后的原发肿瘤，发现肿瘤细胞转移能力显著提升（图5A, B），证实了肿瘤菌群影响肿瘤转移的作用。
4、胞内菌促进肿瘤细胞转移的原理
图6：胞内菌促进肿瘤细胞转移的原理
癌症细胞在转移过程中，血管里的血压会对它造成损伤。胞内菌入侵肿瘤细胞后，会重塑细胞骨架，帮助肿瘤细胞抵抗血管里的压力，避免转移过程中受到损伤。
5、小鼠实验对于人乳腺癌研究的意义
研究团队收集乳腺癌病人的肿瘤组织和淋巴结组织，通过16S测序分析各自菌群的组成。发现小鼠乳腺癌组织和人乳腺癌组织具有相似的微生物群落结构和动态变化。这表明，人乳腺癌菌群可能在癌症发生和进展中发挥相似的作用。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00260-4