细胞的脂质 决定 细胞的命运？
某些类型的细胞，可以在不同功能之间转换。最好的例子，就是在表皮上层和脂肪底层质检形成皮肤的真皮成纤维细胞，其承担着帮助伤口修复、细胞外基质重塑，甚至皮肤组织纤维化的作用。
对成纤维细胞这种具有复杂命运的细胞类型，一直以来的研究方向都主要集中在来自细胞微环境的外部信号，而很少有关于这种细胞内部可能有助于功能实施的研究报道。
Science. 2022 Apr 15;376(6590):eabh1623.
瑞士洛桑联邦理工学院的生物工程学院和全球卫生研究所 Giovanni D’Angelo 和 Gioele La Manno 教授领导的科学家团队首次发现：决定细胞命运的内部因素之一，竟然是其产生的脂类产物 —— 脂肪分子。
在研究皮肤成纤维细胞的过程中，研究人员结合空间代谢组学和单细胞转录组学两种最新高分辨率组学技术，将细胞按生成的脂质产物来分类：高分辨率质谱成像，实现每个细胞内特定脂质分布的可视化；单细胞转录组测序，认定每个成纤维细胞的基因表达谱特征。这两种维度的数据能够给每个细胞发放两张有效的“身份证明”，将相似的细胞归纳为一种细胞亚群。
单细胞空间代谢分析方法示意图
研究发现真皮层的成纤维细胞按照脂质成分状态，可分成多种脂质亚组，称其为“脂质型”。细胞状态又是细胞分化过程中的中间体，细胞状态的改变都在分化以前就已经完成。
高分辨率质谱成像和毒素染色鉴定细胞脂质型
研究人员还发现一种很有意义的现象，每种脂质组成型状态都与体外的转录特征亚群，以及体内不同皮肤层面的成纤维细胞相对应。
成纤维细胞亚群的单细胞脂质型和转录组特征
鉴于这些成纤维细胞中的脂质组成与RNA转录表达模式存在相关性，研究人员继而找到可以解释两者联系的相关代谢通路。
脂质代谢和转录表达共同描绘细胞状态
研究团队最关注的，还是使用哪些标志物可以识别这些不同脂质型。他们发现，不同脂质组成状态的主要标志物是一种名为“鞘脂”的脂质分子。这种脂质分子参与细胞间通讯，以及通过在细胞膜上形成屏障来保护细胞的外表面。
脂质型标志物描绘细胞亚群分布成像
在这一点上，研究人员还有重要发现：不同的脂质型会影响细胞，对来自其微环境的外部刺激作出不同反应，从而把细胞“推向”不同的细胞命运。甚至还发现，可以通过简单地改变两个完全相同原始细胞的鞘脂成分，就能重新将两个细胞的重编程分化向不同命运。
鞘脂扰动对细胞状态的影响
在研究的最后阶段，发现脂质成分和信号通路之间形成一种能够自我维持的调控回路，正是造成成纤维细胞的代谢产物和基因转录之间表型差异不同步的原因。
鞘脂扰动对FGF信号传导的影响
在这个回路中，能起到关键调控作用的分子就是 FGF2，也是与胚胎发育、细胞生长、组织修复，甚至肿瘤生长侵袭都密切相关的细胞信号蛋白。研究试验发现，两种不同类型的鞘脂可分别作为正负调控因子，从而影响 FGF2 的细胞信号传导，直至促使成纤维细胞重塑成不同的细胞形态。
图文摘要 | 鞘脂控制成纤维细胞异质性
脂质组重塑可以作为细胞身份建立的早期驱动因素，并且跟踪单个细胞的脂质代谢轨迹，可能有可能让科学家们了解决定细胞命运的关键内在机制。
论文信息：
Sphingolipids control dermal fibroblast heterogeneity.
Science. 2022 Apr 15;376(6590):eabh1623.