G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）在细胞信号转导中发挥重要作用，参与介导并调控人体的各类生命活动。这类受体与众多疾病密切相关，是目前最大的药物靶标蛋白家族，超过40%的上市药物作用途径与之相关。虽然近年来对GPCR的结构与药理学研究不断有重要成果产生，但至今仍有100余种GPCR的配体和信号转导通路未知。而针对孤儿受体类GPCR的相关研究更为匮乏，极大地制约了对于该类GPCR生理功能与信号转导机制的全面认识。因此，孤儿受体作为药物开发的“处女地”，有望为创新药物研发带来新机遇。
近日，中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组、赵强研究组联合上海科技大学水雯箐研究组，在孤儿受体信号转导机制研究方面取得突破性进展：成功解析了两种黏附类GPCR（adhesion GPCR）ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物三维结构，并开展了深入的功能相关性研究，首次阐明这类孤儿受体自发激活的分子机制，为研究该类受体的信号转导机理和未来的药物设计提供了重要依据。相关研究论文于北京时间2022年4月13日23时在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上在线发表。
目前已知，黏附类GPCR包含33种受体，参与调控免疫反应、器官发育和细胞通讯等生理过程，与精神分裂症、多动症和癌症等多种疾病密切相关。但是该类受体的研究难度极大，以至于几乎其所有成员都是配体未知和功能不明的孤儿受体，严重制约了相关的新药研发进程。ADGRD1和ADGRF1作为两种黏附类受体，被发现是多种癌症的致癌基因，但其在分子水平上如何被激活和调控，相关的作用机制仍不清楚。
在本研究中，中科院上海药物所和上科大联合研究团队通过测定ADGRD1和ADGRF1分别与G蛋白结合的复合物结构，发现受体自身的一部分可作为内源性激动剂，使受体激活。这种受体自发激活方式体现了黏附类受体信号转导机制的独特性。对该激活方式的进一步研究和功能验证为药物设计提供了精准的模板，将有助于靶向这两种黏附类受体的癌症治疗药物开发。
该研究还发现了一种天然脂分子通过与ADGRF1特异性结合对受体功能进行调控。在ADGRF1与G蛋白的复合物结构中，研究人员发现一个脂分子与受体中G蛋白结合口袋附近的一个位点结合，而在另一个受体ADGRD1的结构中则没有发现脂分子。研究人员进一步鉴定该脂分子为溶血磷脂胆碱（lysophosphatidylcholine，LPC）。后续的功能研究表明，LPC可能通过稳定受体胞内侧区域的构象促进受体激活。这是国际上首次发现细胞膜的脂质成分LPC与GPCR结合并对受体功能发挥调控作用，极大地拓展了对于GPCR功能调控机制的认识。
中国科学院上海药物研究所研究员、上海科技大学生命学院特聘教授吴蓓丽，中国科学院上海药物研究所研究员赵强和上海科技大学iHuman研究所研究员、生命学院副教授水雯箐是论文的共同通讯作者。上海药物所博士生瞿向利、硕士生邱娜和上科大博士生王沐、iHuman研究所助理研究员张冰洁为共同第一作者。
图：黏附类受体结构示意图。黏附类受体在细胞黏附和信号转导中发挥重要作用，是癌症和神经系统疾病等的潜在药物作用靶点。图中处于不同功能状态的ADGRF1结构或模型用橙色飘带表示，受体中的stalk区域用红色表示，脂分子LPC用绿色表示，GAIN结构域为砖红色，G蛋白的三个亚基分别为黄色、浅粉色和浅灰色。（图片由中国科学院上海药物研究所吴蓓丽研究组提供）
全文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04580-w