哮喘是一种常见呼吸道慢性疾病，全球约3亿多患者，严重威胁人类健康。因为哮喘的发病因素复杂，分子调控机制尚未完全阐明，所以探索哮喘的发病机制，阐明免疫调控机理，鉴定新型药物靶标，对于研发新型抗哮喘药物具有重大科学意义。
2022年3月25日，上海交通大学药学院钱峰教授课题组在国际顶级医学学术期刊Journal of Experimental Medicine（IF=14.31）上以长文的形式发表题为AMFR drives allergic asthma development by promoting alveolar macrophage-derived GM-CSF production的研究论文，提出了E3泛素连接酶AMFR能够通过促进肺泡巨噬细胞产生炎症细胞因子GM-CSF，从而加重过敏性哮喘。
研究简介
自分泌运动因子受体（autocrine motility factor receptor, AMFR），也被称为gp78，是一种内质网驻留的E3泛素连接酶，能够识别错误折叠的蛋白质，使其泛素化，并通过蛋白酶体以内质网相关降解（endoplasmic reticulum associated degradation,ERAD）的方式进行降解。研究表明AMFR在细胞信号传导、肿瘤形成和转移、神经退行性疾病和先天免疫反应等多种难治性疾病中发挥关键作用。然而，AMFR如何调节哮喘中肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）的功能尚未得到充分阐明。
在本项研究中，研究人员通过全基因组测序分析哮喘模型小鼠AMs中的差异基因，首次发现Amfr基因在AMs上特异性表达上调。随后，研究人员在髓系AMFR特异性缺失小鼠上诱导哮喘，结果表明：肺泡巨噬细胞AMFR缺失可以减轻小鼠过敏性哮喘引起的嗜酸性粒细胞浸润、肺组织损伤以及GM-CSF的产生。给予髓系AMFR敲除小鼠外源性GM-CSF，可以加重哮喘损伤，证明AMFR是通过促进AMs产生的GM-CSF来调节过敏性哮喘炎症。进一步分子机制研究发现：在TSLP刺激下，AMFR可以和CIS在内质网上相互作用，通过CIS上第98位赖氨酸的泛素化修饰，引起CIS的K48泛素化降解，从而阻断了CIS对AMs中STAT5磷酸化和下游通路激活的抑制作用，促进GM-CSF的产生。
总结
警报素TSLP是治疗哮喘的新型药物靶标，2021年12月美国FDA批准TSLP抗体药物（tezepelumab）用于治疗哮喘。本项研究的创新之处是阐明了TSLP参与调控哮喘的分子机制，揭示了在肺泡巨噬细胞中，AMFR通过影响TSLP信号通路，调节GM-CSF表达，进而调控哮喘这一新型机制，填补了该研究领域的空白，使AMFR成为治疗哮喘的新药物靶标。
上海交通大学药学院钱峰教授和孙磊副研究员为该论文的共同通讯作者，上海交通大学药学院博士研究生张辉辉是该论文的第一作者。钱峰课题组主要研究呼吸系统疾病包括哮喘、肺纤维化、感染性肺炎和成人呼吸窘迫综合征等的炎症调控机制。该项研究工作得到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金和上海交通大学科技创新基金的资助。
论文链接：https://rupress.org/jem/article/219/5/e20211828/213095/AMFR-drives-allergic-asthma-development-by?searchresult=1