乏氧是大多数实体肿瘤的共同特征，并对肿瘤的治疗造成极大影响。一方面，缺氧会导致乏氧诱导因子1α（HIF-1α）上调，通过调控P-糖蛋白和P53的表达显着增加肿瘤细胞对化疗耐药性；另一方面，高密度的细胞外基质以及高的渗透压严重限制了肿瘤乏氧区域内化疗药物的递送，最终导致化疗失败。
近日，华南理工大学袁友永教授构建了一种由肿瘤酸度和生物正交化学介导的尺寸可变纳米系统，并将其用于克服乏氧导致的耐药性和增强化学免疫治疗。该纳米系统利用对肿瘤酸性快速响应的聚2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基甲基丙烯酸酯和高效的生物正交点击化学反应在肿瘤组织中形成大尺寸的聚集体，从而增强药物在肿瘤内的积累和滞留。随后，肿瘤酸性响应缓慢的顺丁烯二酸酰胺基团被切割，使得聚集物缓慢分解成具有更强肿瘤穿透能力的超小纳米颗粒，以将阿霉素(DOX)和一氧化氮(NO)递送到乏氧的肿瘤组织中。实验结果表明，NO可以逆转乏氧诱导的DOX耐药性，并能通过改善肿瘤免疫微环境增强抗肿瘤免疫反应。综上所述，这种由肿瘤酸度和生物正交化学介导的原位尺寸转化纳米系统不仅有助于解决乏氧诱导的化疗耐药性和增强抗肿瘤免疫反应，而且还能为增强药物在肿瘤中的积聚和渗透提供新的策略。
论文信息：该成果以题为“Tumor-Acidity and Bioorthogonal Chemistry-Mediated On-Site Size Transformation Clustered Nanosystem to Overcome Hypoxic Resistance and Enhance Chemoimmunotherapy”发表在ACS Nano（2022, 16, 721−735）上。华南理工大学博士后王可伟为论文第一作者，通讯作者为华南理工大学袁友永教授。
文章链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.1c08232