来源：神经新前沿
近期，国际顶级权威期刊NEJM全文发表了由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授发起的CHANCE-2 （Clopidogrel With Aspirin in High-risk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events II）研究结果。CHANCE-2是一项迄今为止全球脑血管病领域第一个基于CYP2C19基因分型的前瞻性、多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在对比在携带CYP2C19功能缺失等位基因的轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，替格瑞洛联合阿司匹林抗血小板治疗与氯吡格雷联合阿司匹林抗血小板治疗的疗效差异。
NEJM
结果显示，90天时替格瑞洛联合阿司匹林治疗组卒中复发率为6.0%（191/3205），显著低于氯吡格雷联合阿司匹林治疗组7.6%（243/3207）（HR 0.77，95%CI：0.64-0.94，P=0.008）。
卒中的累积发生率
该研究结果证实在轻型缺血性卒中或TIA且携带CYP2C19功能缺失基因患者中，以替格瑞洛为基础的抗血小板治疗，临床疗效将优于遵照现有指南的标准化治疗策略。
阿司匹林+替格瑞洛，治疗效果更佳原因何在？
在中国，卒中是导致死亡和残疾的主要原因，而 60% 的亚洲人携带 1 个或 2 个 CYP 失活等位基因。此前，阿司匹林联用氯吡格雷，大幅减少高危患者的复发性卒中。然而，大多数亚洲患者在遗传上不具备将氯吡格雷转化为其活性代谢物的能力。
替格瑞洛作为一种环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，是一种非竞争性、直接作用于P2Y12受体的拮抗剂，为非前体药，因此无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12 ADP受体可逆性结合，抑制受体信号传导和随后的血小板活化，在急性期治疗中能更早能达到抗栓疗效，且不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低基因抵抗风险。这从根本上解决了氯吡格雷的难题。
阿司匹林+替格瑞洛，哪些人群可获益？
根据既往CHANCE（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events）研究、POINT（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke）研究，国内、外指南均推荐NIHSS评分≤3分、发病时间＜24h的患者可采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d，这是国内、外公认的金标准，但NIHSS评分4~5分的患者是否可以从中获益仍有争议。
据2020年7月 16日（VOL. 383, NO. 3）刊发在NEJM上的一篇THALES研究结果显示，替格瑞洛联合阿司匹林治疗轻中度缺血性卒中或高危TIA患者，相较于单独使用阿司匹林，复发性卒中或死亡风险更低。这项研究结果为轻型缺血性卒中且比既往研究卒中评分更高的患者提供了另一种药物治疗方案。
复发性卒中或死亡风险累积发生率，DOI: 10.1056/NEJMoa1916870
此后，该研究小组于2021年7月9日，《JAMA Neurology》在线发表了其最新亚组分析，研究结论表示，与轻度缺血性卒中患者相比，中度缺血性卒中患者在替格瑞洛联合阿司匹林或阿司匹林单药的治疗策略中获益一致，颅内出血或其他严重出血事件的风险没有进一步增加。
按治疗分配和基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）组别划分的主要疗效终点（卒中或死亡）的Kaplan-Meier事件曲线图，DOI: 10.1001/jamaneurol.2021.2440
此次研究结果，替格瑞洛联合阿司匹林治疗中度缺血性卒中疗效及安全性与治疗轻度缺血性卒中相似，部分数据虽没有统计学意义，却可观察到中度缺血性卒中患者接受替格瑞洛联合阿司匹林治疗时，可获益更多趋势，因此美国食品及药物管理局(FDA)也通过了相关适应症。
替格瑞洛安全性到底如何？
在SOCRATES试验中，替格瑞洛在降低卒中和心肌梗死复合终点风险方面并不优于阿司匹林。然而，在PRINCE试验中，替格瑞洛联合阿司匹林在90天时显示出更高效的卒中复发预防功效。在THALES试验中，替格瑞洛联合阿司匹林显示出更好的疗效，但也存在一些安全问题。近来，CHANCE 2试验公布了在CYP2C19功能缺失等位基因携带者中比较替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林对卒中二级预防的结果。这几项试验均显示出更多的出血事件，尽管没有统计学差异。然而，这三项试验也引发了对替格瑞洛联合阿司匹林治疗安全性的担忧。
基于此，复旦大学附属华山医院神经内科团队对PRINCE、THALES和CHANCE 2试验的汇总数据进行了荟萃分析。考虑到THALES与其他两项试验干预措施的差异，作者团队对PRINCE和CHANCE 2进行了亚组分析。其结果发表在Stroke & Vascular Neurology上。
分析发现，在替格瑞洛联合阿司匹林治疗组中，所有出血事件的相对风险（RR）为1.86（95%CI 1.39 to 2.49）。
出血事件的森林图。(A）所有出血事件的森林图；（B）颅内出血的森林图；（C）中重度出血事件的森林图；（D）致命性出血事件的森林图。A，阿司匹林；C+A，氯吡格雷联合阿司匹林；T+A，替格瑞洛联合阿司匹林，DOI: 10.1136/svn-2021-001423
作者团队对这些试验已发表数据的进一步分析表明，替格瑞洛联合阿司匹林可能会增加出血事件的发生率。
自SOCRATES试验以来，替格瑞洛联合阿司匹林治疗的主要忧虑是所有出血事件和重度至中度出血事件的风险较高。在PRINCE试验中，作者团队注意到替格瑞洛联合阿司匹林组的任何出血事件均高于氯吡格雷联合阿司匹林组（p=0.007），尤其是在轻微出血事件中（p=0.003）。CHANCE 2试验显示出血事件发生率的类似增加趋势，但对严重出血风险的发生率没有增加趋势。
作者团队注意到治疗持续时间存在差异，这可能会改变获益与风险的平衡。在POINT试验中，作者团队发现如果治疗持续90天，服用氯吡格雷联合阿司匹林的患者发生严重缺血事件的风险较低，但发生严重出血的风险高于单独服用阿司匹林的患者。然而，首个CHANCE试验表明，与单独服用阿司匹林的患者相较，服用氯吡格雷联合阿司匹林较低负荷剂量且仅21天的患者可降低后续卒中事件风险，且不会增加出血风险。这两项随机对照试验（RCT）的结果可能表明，通过减少DAPT的负荷剂量和持续时间，可能会进一步降低出血风险。
与此同时，作者团队认为这篇荟萃分析尚存在一定局限性。THALES试验旨在比较替格瑞洛联合阿司匹林与阿司匹林的疗效，另外两项试验比较了替格瑞洛联合阿司匹林与氯吡格雷联合阿司匹林的疗效。此外，研究设计、终点定义和随访时间也存在差异。
综上，尽管虽然分析的所有三项试验都支持替格瑞洛加阿司匹林用于已经患有轻微卒中或 TIA 的患者进行二级卒中预防，但我们不能忽视这种治疗的出血风险。临床医生需要平衡每位可能需要 DAPT 的患者的出血风险和预防卒中复发的益处。
参考文献：
1.Wang, Y., et al., Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA. 2021.
2.Wang, Y., et al., Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele