作者：毕玉海、杨婧等
来源：科技导报
为应对新冠疫情，全球多国投入大量资源用于新冠疫苗的研发，加速了疫苗研发速度。
国家尺度上大规模的疫苗免疫降低了新冠确诊病例和住院患者的数量，然而随着新冠病毒的不断变异，现有疫苗针对新冠变异株感染和致死的保护效力下降，疫苗免疫者突破感染和新冠康复者二次感染的事件时有报道。
本文论述了2021年新冠疫苗和药物的研发和使用现状，以及不完全免疫保护形势下病毒可能的变异动向；提出了疫情防控、病毒流行监测和疫苗药物研发的相应建议。
新冠疫情全球大流行已经持续了近2年，中国新冠疫情于2020年夏季基本得到控制，主要得益于举国体制下严格的非药物防控策略，如交通管制、社交距离和佩戴口罩等。
面对疫情持续发展和病毒不断变异，中国需要坚持前期有效的防控策略，根据疫情发展形势，加强对病毒的流行和变异监测，及时调整防控方案和免疫策略，研发高效疫苗和特效药物；同时，加强国际合作，共享抗疫资源，以期实现全球抗疫最终胜利。
新冠疫苗防控现状、效果和展望
全球新冠疫苗使用情况和覆盖率
截至2021年11月底，全球已研发了超过320种新冠疫苗，其中130多种进入临床阶段，涵盖各个疫苗平台。目前，WHO已批准近20种新冠疫苗的紧急使用授权。
中国已批准4款新冠疫苗国内附条件上市，另有3款新冠疫苗获得国内紧急使用授权认证。中国国药（北京）和科兴疫苗获得WHO认可，并出口到全球数十个国家。
2020年末到2021年初，全球多国陆续开展大规模的新冠疫苗免疫接种。截至2021年12月29日，全球接种新冠疫苗已超过90亿剂次；2021年12月11日，全球新冠疫苗全程接种率为44.29%。
新冠疫苗的保护效果和加强针免疫
新冠疫苗全世界大范围的接种有效地降低了新冠患者确诊数、住院数、重症数和死亡数量。
但是，疫苗接种者的突破性新冠感染事件时有报道。特别是突变株的不断出现，挑战着现有新冠疫苗对人群的保护效力。
各研究团队陆续对基于疫情早期毒株研发的现有疫苗对变异病毒的保护效力进行评价。
为了应对疫苗免疫效果随时间的消退（也称第二针失效），通常采用加强针免疫策略，即对标准免疫程序后无法获得足够免疫应答的人群提供额外接种。
多国陆续展开了第三剂加强针疫苗的接种。新冠加强针接种包括同源接种和序贯接种，前者是接种者在不同接种时间点接种同一种疫苗；后者表示接种者不同接种时间点可以接种不同平台和厂家的疫苗。
目前中国采用同源接种策略，国外多采用序贯免疫策略，特别是腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗序贯接种。
3种新冠疫苗同源加强针免疫策略（a）中国灭活疫苗；（b）mRNA疫苗；（c）腺病毒载体疫苗
中国也正在尝试开展序贯接种，主要有2个方案：先接种腺病毒载体疫苗，再接种重组蛋白疫苗或灭活疫苗；先接种灭活疫苗，再接种腺病毒载体疫苗或mRNA疫苗。
江苏省疾控中心领衔的一项序贯接种研究表明，先接种灭活疫苗，加强针接种腺病毒载体疫苗，有更强的免疫效果，能诱导产生更高滴度的中和抗体，且并未造成严重不良反应。中国食品药品检定研究院的研究得出了类似的结论。
目前几种新冠疫苗序贯接种策略（a）先接种腺病毒载体疫苗，再接种mRNA疫苗；（b）接种灭活疫苗，再接种腺病毒载体疫苗或mRNA疫苗；（c）一个可能的策略，先接种肌肉注射的疫苗，再接种雾化吸入的腺病毒载体疫苗。吸入式疫苗图示来自网络
疫苗免疫有可能促进病毒变异的风险
在疫苗免疫不能完全保护宿主免受病毒感染及彻底抑制病毒在宿主体内复制的复杂背景下，不完全保护的免疫压力是否会促进新冠病毒的变异，需要引起足够的关注和重视。
新冠疫苗免疫的覆盖率和病毒分支的多样性呈负相关，并且疫苗免疫后感染患者携带的病毒在抗原表位发生变异，尽管未接种疫苗患者分离的病毒在抗原表位的变异更加多样。
另外，本团队研究结果表明，病毒在疫苗产生中和抗体的关键靶点S蛋白上的变异速率提高，具有逃逸疫苗免疫保护的优势毒株可以继续在人群中流行。
因此，持续监测正在流行的新冠变异毒株的抗原性，及时更新疫苗种毒，对发挥疫苗的最佳保护效果具有重要意义。
新冠疫苗的研发方向和未来应用策略
冠状病毒通用疫苗
冠状病毒多次在人类中引起疾病暴发，且新冠病毒持续变异挑战着现有新冠疫苗的保护效力，因此研制冠状病毒通用疫苗具有重要公共卫生意义。
寻找保守抗原表位是设计冠状病毒通用疫苗的关键，冠状病毒S蛋白的S1B受体结合结构域高度保守，是通用疫苗设计的一个潜在的靶点。
高福院士团队设计了一种Beta冠状病毒RBD二聚体疫苗，一定程度上弥补了RBD单体免疫原性不足的劣势。该设计思路可普遍应用于现有和未来可能出现的Beta冠状病毒。
新冠喷雾疫苗
新冠病毒通过上呼吸道侵入人体细胞，并能够在呼吸道中复制，因此采取鼻内接种的方式能比注射更有效地诱导呼吸道黏膜产生分泌型免疫球蛋白A（SIgA）。
中国人民解放军军事科学院陈薇院士团队与康希诺公司研发的全球首个雾化吸入用新冠疫苗Ad5-nCoV，已在武汉完成I期临床试验。
试验结果显示，雾化疫苗用量更少，接受雾化Ad5-nCoV疫苗的不良反应率更低，且雾化接种可作为加强针接种的新形式。
全球疫苗共享
当前全球新冠疫苗资源分布严重失衡，绝大部分疫苗集中在欧美发达国家和中高收入国家。部分欠发达国家，特别是非洲国家面临“一针难求”的窘境。
在全球大流行和新冠变异毒株不断出现的情况下，加快疫苗接种、提高疫苗接种覆盖率和加强免疫十分重要且紧迫，同时共享疫苗相关的技术和资源有助于遏制全球新冠疫情的进一步发展。
新冠药物防治现状、效果和展望
全球新冠药物研发和获批情况
在新冠大流行初期，新冠治疗药物的探索主要集中在“老药新用”方面，与此同时全球迅速开展了新药的研发。
截至2021年12月底，全球获批或紧急使用授权的新冠药物超过20个，有近400个新冠药物处于临床研究阶段，其中110多个处于临床III期关键阶段。
新冠药物的临床使用和治疗效果
新冠治疗药物常规情况下使用抗病毒药物和抗炎药物。
抗病毒药物主要通过靶向新冠病毒或宿主的特定靶点，从而阻止病毒进入细胞或干扰病毒复制装配过程。
抗炎药物主要通过作用于人体免疫系统，进而缓解新冠病毒引发的细胞因子风暴综合征，同时避免急性呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征等致命并发症。
随着临床试验的开展，部分药物暴露出了机制不清、毒性较大或没有明显效果等问题。
部分新冠药物效果评价（a）已上市或临床试验数据较好的药物；（b）WHO、国家药监局不继续推荐（单独）使用或目前临床试验结果无效的药物
与此同时，也有越来越多的药物在新冠的临床治疗中被证明有效。此外，中药在新冠防控及患者救治中也被广泛应用并取得了显著的临床疗效，“三药三方”已获国家药监局批准。
小分子药物
最早获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新冠治疗药物是吉利德公司开发的小分子药物瑞德西韦（Remdesivir），是一种RdRp抑制剂并仅限于注射使用，限制了其早期应用，且该药物针对住院患者的疗效有限。
目前，随着全球新冠药物研发进程的推进，一些新型小分子口服药物已经取得了积极的临床试验结果，并获批或正处于临床实验中。
默沙东与Ridgeback Biotherapeutics公司共同开发的莫努匹韦于2021年11月4日获英国药品和保健产品监管局（MHRA）批准上市，是全球首个获批用于治疗轻中度新冠肺炎的口服抗病毒药物。III期临床数据显示，与安慰剂组相比，轻中度新冠患者给药后的住院或死亡风险降低了约50%，对突变株Gamma、Delta和Mu具有一致的疗效。
辉瑞公司研发的复方抗病毒口服药物帕克洛维，III期临床试验数据显示，轻中度新冠患者在确诊后3天内服用帕克洛维，其住院或死亡风险可降低约89%。
此外，目前还有许多新冠小分子药物具有很好的前景或进入关键临床阶段，如前沿生物药业与中国科学院上海药物研究所共同研发的新冠病毒蛋白酶抑制剂FB2001正开展临床I期试验；开拓药业研发的雄激素受体（AR）拮抗剂口服药物普克鲁胺，河南师范大学研发的靶向RNA逆转录酶的口服药物阿兹夫定，以及旺山旺水生物医药有限公司、中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所等多家科研单位共同研发的口服核苷类药物VV116等正在开展III期临床试验。
大分子生物药物（中和抗体为主）
中和抗体可以特异性地与新冠病毒S蛋白结合，从而阻断S蛋白与宿主细胞受体ACE2的结合，抑制病毒感染人体细胞，大部分处于临床开发阶段的中和抗体药物都靶向S蛋白与ACE2受体相互作用的RBD区域。
目前，全球共4款中和抗体药物获FDA批准或紧急使用授权（EUA）用于新冠临床治疗：礼来与上海君实生物公司研发的Bamlanivimab和Etesevimab，III期临床试验数据显示该疗法可使新冠轻症患者转为重症的比例降低70%，死亡率降低100%；再生元公司研发的首个获EUA的针对轻中度新冠患者的中和抗体组合疗法REGEN-COV；阿斯利康研发的长效抗体鸡尾酒疗法AZD7442，是FDA批准的首个用于新冠暴露前预防的抗体疗法；葛兰素史克GSK与VirBiotechnology公司联合研发的Sotrovimab。
国内有十多款中和抗体正处于研发或临床阶段。
其中，国药集团研发的单克隆抗体2B11，针对Delta突变株有效，已获国家药品监督管理局临床试验批准。
清华大学、深圳市第三人民医院和腾盛博药联合研发的中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗注射液（BRII-196）及罗米司韦单抗注射液（BRII-198）获国家药品监督管理局应急批准，是首个批准在中国应急使用的新冠病毒中和抗体联合治疗药物。
此外，还有针对人体免疫系统的其他大分子生物药，通过识别特异性靶点减少新冠引起的炎症反应。例如，舒泰神公司研发的单克隆抗体BDB-001注射液可抑制C5a，目前正在全球开展临床II/III期试验。
新冠药物的研发方向及未来应用策略
研发出广谱、便捷、低成本的“特效药”对降低患者住院和死亡率、减轻公共卫生负担以及有效防控新冠疫情都有重要意义。
小分子口服药物作用靶点明确，使用方便，可快速批量制造并且成本低，对长期控制新冠疫情十分重要。
但口服抗病毒药物要在最佳窗口期使用，同时为应对耐药性的问题，在未来可以将多种有效的口服药物进行联合用药，采用类似治疗HIV药物的鸡尾酒疗法，以避免病毒的耐药性并提高治疗效果。
在中和抗体的研发方面，未来可以继续采用中和抗体组合疗法并更加注重靶向高度保守表位中和抗体的开发，并加强对变异株免疫逃逸能力的持续追踪。
目前随着新冠疫情大流行及变异株的不断出现，应继续推进各种类型新冠药物的研发，对目前以疫苗为主的防疫措施进行补充，以降低感染者的重症和死亡风险，提高社会对疫情的适应能力。
作者简介：
杨婧，中国科学院流感研究与预警中心、中国科学院微生物研究所、病原微生物与免疫学重点实验室，博士，研究方向为病毒遗传演变与传播机制；
毕玉海（通信作者），中国科学院流感研究与预警中心、中国科学院微生物研究所、病原微生物与免疫学重点实验室，中国科学院大学，研究员，研究方向为病毒的跨种传播机制与生物安全防控。
论文全文发表于《科技导报》2022年第1期，原标题为《2021年新冠病毒变异、跨种传播及疫苗和药物研究热点回眸》，本文节选自其中第三、四部分，内容有删减，欢迎订阅查看。