多样性导向的合成由于可以产生具有高复杂度及多样性的化合物而被广泛应用于药物研发中。立体异构化合物由于具有不同的拓扑结构，可以和蛋白质具有不同的相互作用。因此，碳手性中心为药物结构的多样性提供了更加广阔的空间。含多重氧化态硫的化合物在生物体内广泛存在。然而，含有硫原子立体中心的化合物作为一种潜在的药效团分子长期被人们忽视。含有六价硫中心的亚硫酰亚胺由于具有独特的生理化学以及药代动力学特点而正在成为药物研发中的新星。由于具有四面体型结构，亚硫酰亚胺已经被设计成L-天冬酰胺合酶抑制剂的稳定过渡态类似物。由于对亚硫酰亚胺的研究所取得的进展，其他硫立体中心如亚磺酸酯、亚磺酰胺、磺酰亚胺酯和磺酰亚胺等开始受到人们的广泛关注。虽然已经开发了一些用于这些立体硫中心的外消旋合成的新方法，但对映体纯硫立体中心的制备仍然是一项艰巨的挑战。已建立的方法主要依赖于化学计量的手性试剂或外消旋底物的动力学拆分。目前仅有少数合成硫立体中心的方法被报道，而且所能合成的结构也十分有限。考虑到使用新型手性硫立体中心作为药效团的兴趣日益增加，人们迫切需要一种可以适用于后期操作具有不同硫立体中心药物的催化方法。
为此，新加坡南洋理工大学陈俊丰（Choon-Hong Tan）教授和Xin Zhang博士团队报告了使用五氮胍盐作为有机催化剂，通过前手性亚磺酸盐和醇的不对称缩合直接获得对映体富集的亚磺酸酯的方法。该工作以题为“Synthesis of chiral sulfinate esters by asymmetric condensation”发表在《Nature》上。
【反应条件优化】
作者开始使用4-甲基苯亚磺酸钾1作为亚磺酸盐模型进行研究。选择几种酰氯 (2a-2g) 和磺酰氯 (2h-2i)所生成的各自混合酸酐作为中间体。这些中间体立即用乙醇代替，得到亚磺酸酯 4。作者发现，在该反应过程中需要加入各种取代的五氮胍盐PN1-PN4，并发现PN1可以提供最高水平的立体控制。这可能是由于 PN1上的酚基和亚磺酸盐1之间的选择性氢键导致的。硫醇盐(3a-3d)等添加剂可以减弱某些副反应，改善反应效果。在经过优化的条件下，作者能够以高产率和对映选择性进行克级反应。
图1. 反应方法概述
图2. 反应条件优化
【反应底物拓展】
在优化了反应条件后，作者对该方法所适用的亚磺酸盐的范围进行了研究。具有不同取代模式的富电子亚磺酸苯酯可以得到具有高立体选择性的亚磺酸酯。获得了具有高 ee 值的烷氧基取代 (5-7)、烷基取代 (8, 9)、均苯三甲基 (10) 和对乙酰氨基取代 (11) 的亚磺酸苯酯。该反应还有效地获得了各种被卤素原子取代的亚磺酸苯酯13-18。对位苯基取代得到亚磺酸酯 19，2-三氟甲氧基苯亚磺酸酯得到亚磺酸酯 20，两者均具有良好的对映选择性。含有强吸电子氰基的4-氰基苯亚磺酸酯以中等收率和ee值得到亚磺酸酯21。几种具有不同取代基的亚磺酸萘酯得到了具有高对映选择性的相应亚磺酸酯22-24。噻吩和苯并噻吩亚磺酸酯25-29也获得了优异的结果。该方法也适用于烷基亚磺酸盐，并有效地生成了对映体富集的产物 (30-33)。在反应中，作者发现催化剂PN1在与富含电子的亚磺酸盐反应中迅速酰化形成PN4，从而从而导致产率和对映选择性降低。该问题可以通过使用磷酸氢钾以及某些添加剂来解决。此外，作者发现通过该方法可以有效地将硫立体中心安装到具有高官能团相容性的各种醇上。(S)-缩水甘油在不影响环氧化物部分的情况下成功地官能化为具有 98:2 非对映异构体比 (dr) 的亚磺酸酯34。对于 (R)-1,3-丁二醇，伯醇优于仲醇，得到单亚磺酰化产物35，dr为97:3。此外，作者也研究了该方法对几种核苷功能化的能力。以中等至高产率和优异的立体选择性获得所需的核苷亚磺酸酯36-42。硫立体中心可以成功安装到齐多夫定、索非布韦和瑞德西韦等几种上市抗病毒药物的相应乙醇中间体上。此外，作者还展示了几种生物活性环状醇（包括胆钙化醇、胆固醇、表雄酮和薄荷醇）对其相应亚磺酸酯 43-48 的立体选择性亚磺酰化。
图3. 底物适用性
【药物修饰】
为了验证该方法的通用性和有效性，作者从药物或药物中间体制备了几种复杂的亚磺酸盐。以西地那非为例，富电子芳烃的氯磺化产生其磺酰氯中间体，该中间体可以很容易地转化为亚磺酸盐49。使用与乙醇的不对称缩合条件，获得了具有高对映选择性的亚磺酸西地那非酯50。接下来，我们通过烷基化和苯乙烯45的原位消除将 Etoricoxib上的甲基砜转化为亚磺酸酯51。随后，通过该方法，作者有效地获得了对映体富集的Etoricoxib亚磺酸酯52。另外，该方法也被证明对齐多夫定、Celecoxib等多种药物均可以高效、高对应选择性的合成手性亚磺酸酯衍生物。而很多药物的对映体富集的S(IV)/S(VI) 立体中心的构建长期被认为具有较大的挑战性。
图4. 药物修饰
总结，该工作使用一种五氮胍盐作为有机催化剂，催化合成对映体富集的亚磺酸酯的方法。通过该方法可以高效、高对映选择性的合成手性亚磺酸酯。该方法可用于合成广泛的新药效团，这些药效团可以与不同类型的分子配对形成新药。新的硫药效团可用于修改和重新利用现有药物，为新型疗法的诞生提供了可能性。