带有开放阅读框（ORFs）的RNA只占基因组总RNAs的不到2%，其余98%的RNAs均为非编码RNA（ncRNAs），环状RNA（circRNA）即是其中一类。大量证据表明ncRNAs不仅参与细胞应答和细胞命运决定的调控，也在肿瘤发生和进展中发挥重要作用。因此，识别肿瘤中异常表达的ncRNAs，对于进一步理解肿瘤发生及进展的机制具有极其重要的作用，也是肿瘤诊断和靶向特定分子进行精准治疗的必要途径。
2022年1月18日，南京大学医学院李冬梅/甘卫东团队在Molecular Cancer杂志上发表文章《CircMET promotes tumor proliferation by enhancing CDKN2A mRNA decay and upregulating SMAD3》，通过利用新兴分子生物学技术详细阐述了circMET在肿瘤中调控细胞增殖的功能及机制。
图1. 南京大学医学院李冬梅副教授和南京大学医学院附属鼓楼医院甘卫东教授为共同通讯作者，南京大学医学院博士生杨磊和陈怡为共同第一作者。
研究团队以ChIP-seq结果为研究背景，在NONO-TFE3易位型肾癌（NONO-TFE3 tRCC）中筛选出MET基因为NONO-TFE3的下游靶基因。NONO-TFE3可提高MET基因的转录活性，随之而来的是MET各类转录本的水平都呈现显著的升高，包括circMET。在动物水平及细胞水平确认circMET可以促进肿瘤的增殖和进展之后，该团队随即通过CRISPR/dCas13构建的靶向去修饰系统证实：YTHDC1可通过m6A依赖性的方式促进circMET出核并发挥功能。
在肿瘤增殖过程中，circMET不仅可以通过充当miRNAs的“吸附剂”调控SMAD3的表达，还可以通过直接与mRNA结合调控CDKN2A mRNA的稳定性。circMET通过与CDKN2A mRNA 3’非翻译端直接结合，并且募集m6A阅读蛋白YTHDF2调控CDKN2A mRNA的降解。有趣的现象是，circMET募集YTHDF2至CDKN2A mRNA的过程中，YTHDF2直接结合在circMET的m6A修饰位点，并参与CDKN2A mRNA的降解过程，而YTHDF2并未直接结合CDKN2A mRNA上的m6A修饰位点。
图2. circMET促进肿瘤增殖的作用机制模式图
该研究不仅是对TFE3易位型肾癌这种罕见肾癌类型在ncRNA水平的作用机制研究，也为在其他肿瘤中ncRNA的研究拓宽了思路，并为进一步开发基于ncRNA紊乱的精准治疗提供了切入点和理论依据。该研究得到了北京融和医学发展基金会、生命分析化学国家重点实验室、江苏省医学分子技术重点实验室等提供的研究基金资助。
该项研究创新点
1.首次阐明了circRNA影响TFE3易位型肾癌的功能及机制；
2.联合FISH、靶向去修饰系统及活细胞内RNA标记技术，阐述了circMET通过m6A依赖式的方式出核的机制；
3.确认ncRNA-mRNA-m6A互作调控的网络，拓宽了ncRNA调控基因表达的方式，为肿瘤的治疗及研究提供了新的思路。