癌症仍是全球最主要的死亡原因。由于癌细胞适应性强导致耐药性，治疗效果亦不太好。近年，靶向肿瘤微环境（TME）的疗法带来新希望。TME对于癌症的进展至关重要，但其致病机制仍不明确。TME包含大量癌症相关成纤维细胞（CAF），他们可显着增强癌症的发生和发展。然而，CAF的来源是高度异质的并且仍存在争议，大大限制了其临床转化的发展。单细胞RNA测序（scRNA-seq）是解析TME中细胞间转录组多样性的一种新兴方法，有助于深入了解致病机制并发现新的癌症治疗靶标。
有见及此，香港中文大学病理解剖及细胞学系博士后邓昭俊博士在邓铭权教授及蓝辉耀教授的合作下，通过单细胞测序scRNA-seq成功拆解箇中玄机。研究团队意外发现在小鼠和人类的TME中匀存有表达CAF抗原的新型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群，其丰度与非小细胞肺癌（NSCLC）较差的存活率显着相关。通过巨噬细胞-谱系追踪，我们发现这个全新的亚群显示出强烈的CAF标记，并在肺癌小鼠模型上起了极大的促肿瘤作用。我们称这一种新现象为『巨噬细胞—肌成纤维细胞转化』（Macrophage-Myofibroblast Transition, MMT）。
研究团队继而利用最新的生物信息学平台成功以单细胞分辨率重建非小细胞肺癌病人MMT细胞的基因调控网络，确定免疫调控基因SMAD3在肿瘤巨噬细胞—肌成纤维细胞转化中的重要角色。因而启发了进一步假设，透过抑制巨噬细胞表达SMAD3基因，从而阻止促肿瘤CAF的生成。在临床前研究，研究团队于小鼠肺癌模型证实精准地阻断巨噬细胞中的SMAD3表达或使用Smad3抑制剂，均有效阻碍MMT启动，大幅减少CAF的产生以及减慢肿瘤生长。为CAF靶向治疗提供新的思路。相关研究成果发表于Advanced Science上。
WILEY
论文信息：
Smad3 Promotes Cancer-Associated Fibroblasts Generation via Macrophage-Myofibroblast Transition
Philip Chiu-Tsun Tang, Jeff Yat-Fai Chung, Vivian Wei-Wen Xue, Jun Xiao, Xiao-Ming Meng, Xiao-Ru Huang, Shuang Zhou, Alex Siu-Wing Chan, Anna Chi-Man Tsang, Alfred Sze-Lok Cheng, Tin-Lap Lee, Kam-Tong Leung, Eric W-F Lam, Ka-Fai To, Patrick Ming-Kuen Tang*, Hui-Yao Lan*
Advanced Science
DOI: 10.1002/advs.202101235
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202101235