来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
以多西他赛为基础的化疗是转移性前列腺癌(PCa)的标准治疗方案，但是化疗耐药性仍然是临床实践中的一个主要挑战。近年来的研究表明，环状RNA(circRNAs)在PCa的发生发展中发挥着关键作用。然而，circRNAs在介导耐多西他赛PCa中的生物学作用和潜在功能尚未得到很好的阐明。
2021年12月28日，天津医科大学徐勇团队在Cancer Research（IF=13）杂志在线发表题为“EIF4A3-induced circARHGAP29 promotes aerobic glycolysis in docetaxel-resistantprostate cancer through IGF2BP2/c-Myc/LDHA signaling”的研究论文，在这项研究中发现circARHGAP29在多西他赛耐药细胞系和临床样本中表达显著上调。通过沉默circARHGAP29可以降低多西他赛耐药和有氧糖酵解。此外，真核起始因子4A3 (EIF4A3)结合了circARHGAP29的反向剪接位点和下游侧翼序列，诱导了circARHGAP29的环化和胞质输出。CircARHGAP29通过加强乳酸脱氢酶A (LDHA) mRNA与胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2 (IGF2BP2)的相互作用，增强糖酵解，从而提高LDHA mRNA的稳定性。此外，该研究还发现circARHGAP29能够通过稳定c-Myc mRNA和蛋白，进一步促进LDHA的转录，增加LDHA的表达。
总之，该研究通过RNA测序分析了多西他赛耐药和敏感PCa细胞中circRNAs的表达谱，并最终证实circARHGAP29的高表达触发了PCa细胞中多西他赛耐药和有氧糖酵解，为多西他赛耐药的PCa提供了一个有希望的治疗靶点。
前列腺癌(PCa)是男性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，据估计，2021年美国有248,530例新病例和34130例死亡病例。对于转移性PCa患者，尽管应用第二代抗雄激素醋酸阿比特龙和enzalutamide进行治疗，效果有所改善，但是整体预后仍然很差。自2004年以来，以多西他赛(DTX)为基础的化疗已被用于转移性PCa的一线治疗。虽然一些转移性PCa患者对DTX有反应，但仍有许多患者对DTX不耐受或无反应。DTX耐药PCa的发展是一个复杂的过程，其特点是遗传和表观遗传异常。在这些情况下，更好地理解在PCa患者中DTX耐药性发展的机制将是优化患者治疗结果的重要一步。
环状RNA (circRNAs) 是一种新发现的非编码RNA，由pre-mRNA反向剪接生成，形成共价闭合转录本。之前的研究已经证明环状RNA可以作为microRNA (miRNA)海绵来影响翻译过程。此外，环状RNA还可以与不同的蛋白质相互作用，形成特定的环状RNA-蛋白质复合物，进而影响相关蛋白质的作用模式。值得注意的是，最近的研究已经报道circRNAs具有促进或抑制PCa的特性。然而，circRNAs在DTX抗性PCa中的调控功能和复杂性尚未被揭示。
有氧糖酵解，也被称为Warburg效应，是正常细胞和恶性肿瘤细胞之间最显著的区别。癌细胞消耗高水平的葡萄糖，利用增强糖酵解作为主要的能量代谢途径，并分泌高水平的乳酸，其中乳酸脱氢酶A (LDHA)被认为是有氧糖酵解的关键调节因子，由丙酮酸产生乳酸。最近的研究已经证实了葡萄糖代谢重编程在各种癌症化疗耐药中的作用。2020年，Sun等人发现Aurora-A通过参与卵巢癌细胞的SOX8/FOXK1信号轴调控糖代谢诱导顺铂耐药。Zhou和同事报道LDHA是克服紫杉醇耐药和使乳腺癌细胞对紫杉醇重新敏感的潜在治疗靶点。此外，LDHA抑制剂儿茶素已被证明能够使SNU620/5FU胃癌细胞对5-氟尿嘧啶重新敏感。然而，目前尚不清楚circRNAs是否可以通过有氧糖酵解介导PCa化疗耐药，以及circRNAs在这一过程中的作用和潜在机制。
CircARHGAP29通过IGF2BP2/c-Myc通路促进LDHA介导的糖酵解（图源自Cancer Research）
在这项研究中，该研究发现ARHGAP29基因循环产生的环状RNA circARHGAP29在DTX耐药的PCa细胞株和临床样本中显著上调。后续研究表明，circARHGAP29在体外和体内均能促进PCa对DTX的抗性和糖酵解。该研究进一步证实EIF4A3通过结合反向剪接位点和下游侧翼序列，诱导circARHGAP29的环化和胞质输出。此外，circARHGAP29可以与IGF2BP2蛋白结合，稳定LDHA mRNA。不仅如此，circARHGAP29还可以稳定c-Myc的mRNA和蛋白，从而在转录水平上促进LDHA的表达。总之，该研究揭示了circARHGAP29在DTX抗性PCa糖酵解代谢调节中的新作用，为干预治疗提供了潜在的靶点。
参考消息：
https://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/early/2021/12/27/0008-5472.CAN-21-2988.full.pdf#
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