自然生命，有情众生，都难逃衰老的命运。诗鬼李贺也曾感叹：天若有情天亦老。
无论是吉尔伽美什寻找永生之草，还是秦始皇访仙求药，古往今来追求永生的人无一例外都失败了。在自然界中，也从未有一个物种可以永生不死。那么，造成这一切的原因是什么呢？
其实，我们每个人体内都有一个衰老时钟，这个时钟会随着时间的流逝不断滴答作响，并留下痕迹。这个时钟被科学家们称为——表观遗传衰老效应。
2021年12月23日，美国加州大学洛杉矶分校的研究人员在Nature Aging上发表题为：DNA methylation clocks tick in naked mole rats but queens age more slowly than nonbreeders 的研究论文【1】。
该研究通过表观遗传变化来衡量一种极为长寿的啮齿动物裸鼹鼠的衰老变化。该研究发现，虽然裸鼹鼠外表上看似不会衰老，但在DNA分子层面上也不可避免地因时间流逝而留下衰老的痕迹。有趣的是，裸鼹鼠女王比那些没有繁殖能力的裸鼹鼠衰老得更慢。
裸鼹鼠，是一种十分特别的啮齿类动物，其种群生活方式与蜜蜂、蚂蚁和白蚁等社会性昆虫十分相似。裸鼹鼠的种群数量可多达100只，但整个族群由唯一的女王和几只雄性裸鼹鼠履行繁殖使命，其他族群成员自动放弃繁殖行为，而甘愿为族群生存服务——承担觅食或保卫巢穴的工作。
裸鼹鼠
裸鼹鼠的最大寿命可达37岁，是其它同体型啮齿动物的10倍以上。不仅如此，裸鼹鼠似乎对许多与年龄相关的疾病有极强的抵抗力，包括人类的两个主要死亡原因——心血管疾病和癌症，为此裸鼹鼠成为了健康科学家们热衷的研究对象。
令人惊讶的是，裸鼹鼠的死亡率不随年龄增长而增加，因此，裸鼹鼠也被认为是一种“不衰老”的哺乳动物。
在这项研究中，Steve Horvath 教授及其同事对裸鼹鼠的“不老之迷”发起挑战。胞嘧啶甲基化是最具特征的表观遗传修饰之一，调节基因活性和染色质结构。在哺乳动物中，DNA甲基化在基因表达调控、致癌和衰老等生物学过程中发挥重要作用。
在2013年，Steve Horvath 教授联合了100多个实验室，对200多种哺乳动物的血液和组织样本、36000个胞嘧啶甲基化情况进行整理分析，设计出了一个“表观遗传时钟”，这一时钟可以通过DNA甲基化情况追踪人类和其他哺乳动物的生物学年龄。
基于此，研究团队分析了来自0-26岁裸鼹鼠的11类组织的近400个样本，以此测量裸鼹鼠随年龄的DNA甲基化变化。不仅能如此，由于人类和其他物种的DNA甲基化水平与年龄有关，研究团队建立了裸鼹鼠特异的各组织甲基化“时钟”。
裸鼹鼠和人类的DNA甲基化时钟
他们发现，这些甲基化“时钟”评估出来的年龄与裸鼹鼠的实际年龄相关性很高。这一结果表明，裸鼹鼠也会随着时间不断衰老，这种衰老并不体现在外表和一些与年龄相关的生理能力，而是体现在DNA甲基化衰老时钟上。
此外，研究人员还揭示了不同裸鼹鼠组织中个体甲基化位点与年龄密切相关的特征，并表征了与鼹鼠女王相关的CpG岛。
DNA甲基化“时钟”评估出来的年龄与裸鼹鼠的实际年龄相关性很高
值得注意的是，2018年一项发表在《人类生殖》（Human Reproduction）上的研究表明，在人类中，与没有生育的女性相比，生过孩子的女性的某些和衰老有关的遗传标记发生了显著的变化，这种变化相当于让细胞经历了11年的加速衰老。
然而，这一现象在该研究中却是截然相反。Steve Horvath 教授及其同事比较了裸鼹鼠中未生育雌性与支配生育的裸鼹鼠女王的甲基化年龄，他们发现，裸鼹鼠女王的甲基化年龄老化速度相比未生育者而言更慢，这也解释了为什么鼹鼠女王通常会更长寿。
鼹鼠女王的部分基因表达发生变化
Steve Horvath 教授总结道，虽然观察认为裸鼹鼠是“不会衰老”的哺乳动物，但这个物种在表观遗传上仍会衰老，这与其他哺乳动物是类似的。使用表观遗传时钟或不仅能评估野生裸鼹鼠的年龄，还有助于调查其作为模式生物的的潜能，助力老龄化、长寿和疾病治疗的研究。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-021-00152-1