近日，首都医科大学附属北京同仁医院杨金奎课题组在《Nature》杂志子刊《Nature Communications》发表了题为“Berberine is an insulin secretagogue targeting theKCNH6 potassium channel”的研究论文，阐述了黄连素降血糖作用新靶点及高糖依赖的促胰岛素分泌新机制，可能用于开发出一类可以避免低血糖风险的全新的“智能降血糖”胰岛素促泌剂。附属北京同仁医院在读博士生赵苗妙为第一作者，杨金奎教授为通讯作者。
胰岛素促泌剂是常用的治疗糖尿病的口服降糖药，其最常见且具有威胁生命的副作用是低血糖。因为，无论患者血糖水平高低，胰岛素促泌剂都能降血糖。因此，是否存在一种可以根据血糖水平发挥“智能降血糖”的降糖药物靶点是糖尿病研究领域的一个关键科学问题。
传统的胰岛素促泌剂通过作用于胰岛β细胞上ATP依赖钾通道（KATP）发挥作用，该通道以往被认为是胰岛素分泌的唯一开关。杨金奎教授团队经过十余年的研究发现了控制胰岛素分泌的另一开关——KCNH6钾通道。重要的是，KCNH6钾通道可以根据血糖水平发挥“智能降血糖”作用(Yang JK, et al. Cell Rep 2018;25:3800)。黄连素是利用现代医药提炼技术从中药黄连中分离出来的一种生物碱。千百年来以来一直被中医用来治疗糖尿病，本草纲目中就有关于黄连治疗消渴病的记录。而近期杨金奎教授团队发现黄连素正是通过KCNH6钾通道发挥“智能降血糖”作用。课题组对于黄连素的降糖作用机制进行了长期、深入、系统的研究，一步步地证实黄连素具有高糖依赖的促胰岛素分泌的“智能降血糖”作用。如下图所示，(1)黄连素通过直接结合KCNH6钾通道阻断外向Kv通道电流，延长β细胞动作电位；(2)动作电位的延长导致电压依赖性Ca2+通道开放；(3)细胞内Ca2+的积累；(4)细胞内Ca2+浓度增加触发更多胰岛素分泌。不同于去极化钾通道KATP，复极化钾通道KCNH6只在高血糖时发挥作用。因此，黄连素通过复极化钾通道KCNH6，只能在高血糖时才会降血糖，发挥“智能降血糖”作用。
本研究揭示了黄连素有别于传统胰岛素促泌剂的全新独特机制，未来可能开辟出一类全新的降糖药物。尤其让人鼓舞的是，黄连素的促胰岛素作用是高血糖依赖的，大大降低了低血糖的风险。而传统的胰岛素促泌剂，如磺脲类和格列奈类药物导致低血糖，是降糖治疗无法跨越的障碍。该研究在人体成功地进行了高葡萄糖钳夹I期临床试验，因此，该研究具有重要的临床意义，进一步的临床研究结果非常值得期待。
本项目受国家自然科学基金重点项目（81930019）、国家重点研发计划项目(2017YFC0909600)和北京市糖尿病研究所市财政项目等基金支持。
杨金奎，教授，主任医师，博士研究生导师。现任首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科主任、首都医科大学内分泌与代谢病学系主任、北京市糖尿病研究所所长、糖尿病防治研究北京市重点实验室主任。主要从事糖尿病微血管病变的临床研究和胰岛功能与分子标记物的基础研究，在《Diabetes Care》、《Signal Transduct Target Ther》、《Nat Commun》、《Cell Rep》等国际期刊发表论文105篇。2019年入选“北京学者”，作为首席科学家承担国家重点研发项目1项，主持国家自然科学基金重点项目、国际合作项目及面上项目等7项。获国家新药证书 3 项，省级科技成果奖6项。