来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
组蛋白伴侣 FACT（FAcilitates Chromatin Transcription）通过其在核小体组装上的双重功能（核小体组装以保持染色质完整性和核小体分解以破坏核小体的稳定性并同时促进其可及性）在转录和 DNA 复制中发挥重要作用。H2A赖氨酸 119 处的单泛素化(ubH2A)已被建议通过阻止 FACT 在早期延伸过程中的募集来抑制转录。然而，到目前为止，ubH2A 如何直接影响 FACT 对核小体组装和拆卸的影响仍然难以捉摸。
2021年12月24日，中国科学院物理研究所李伟，首都医科大学陈萍及中国农业科学院(深圳)农业基因组研究所闫建斌共同通讯在Nucleic Acids Research（IF=17）在线发表题为“H2A mono-ubiquitination differentiates FACT’s functions in nucleosome assembly and disassembly”的研究论文，该研究证明了FACT 的双重功能受 ubH2A 的不同调节。H2A 泛素化不影响 FACT 在核小体组装中的分子伴侣功能，FACT 可以将 ubH2A-H2B 二聚体沉积在四体上以形成完整的核小体。
然而，ubH2A 极大地限制了 FACT 与核小体的结合并抑制其核小体分解的活性。有趣的是，ubH2A 的去泛素化挽救了 FACT 的核小体分解功能以激活基因转录。该研究结果提供了关于H2A 泛素化如何影响 FACT 破坏核小体和保持其完整性的机制见解，这揭示了 ubH2A 的生物学功能和不同染色质状态下各种 FACT 的活性。
真核生物中的基因组 DNA 被组蛋白包装成染色质，这为所有 DNA 相关过程（包括转录和 DNA 复制）提供了结构平台。核小体是染色质的基本单位，由一个组蛋白八聚体组成，每个组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 各有两个拷贝，由 147 个碱基对 (bp) 的 DNA 以左旋方式包裹约 1.7 圈。核小体通常充当阻遏物以限制核蛋白接近 DNA。在基于染色质的过程中，需要暂时去除核小体屏障以暴露 DNA，然后迅速恢复以保留原始表观遗传特性。
FACT（FAcilitates Chromatin Transcription）复合物最初被鉴定为组蛋白 H2A-H2B 二聚体的分子伴侣，在真核生物中高度保守，对细胞活力至关重要。先前的研究发现，FACT 不仅促进 DNA 和 RNA 聚合酶在染色质模板上的进展 ，而且还起到维持染色质全基因组完整性的作用。最近，体外结构和单分子研究通过促进核小体分解和重新组装揭示了 FACT 的功能。已发现 FACT 通过其两个亚基 SPT16和 SSRP1将 DNA 上的 (H3–ṇH4)2 四聚体和 H2A–H2B 二聚体连接在一起，它们的功能不同但协调一致介导核小体组装/分解。然而，FACT 在核小体组装和拆卸中的双重功能如何受不同表观遗传因素的调控尚不清楚。
文章模式图（图源自Nucleic Acids Research）
H2A单泛素化是组蛋白 H2A 的翻译后修饰，其中泛素蛋白通过其 C 端共价连接到 H2A (ubH2A) 。据报道，大约 5-15% 的 H2A 在高等真核生物中被泛素化。H2A 泛素化与转录、复制和 DNA 损伤修复密切相关。单分子研究表明，ubH2A 通过阻止 DNA 从组蛋白八聚体上剥离来显著稳定核小体。哺乳动物细胞中的全基因组分析表明，ubH2A 广泛分布在基因组中，并且主要与抑制基因相关。已发现 H2A 泛素化可防止甲基转移酶 MLL3 引起的 H3K4 二甲基化和三甲基化，据报道后者可激活基因转录。但迄今为止，ubH2A 如何直接调节 FACT 对核小体动力学的了解仍知之甚少。
在这项工作中，通过用磁性镊子在单分子水平上操纵核小体，直接研究了 ubH2A 对 FACT 功能的影响。该研究揭示了 FACT 在核小体组装和拆卸方面的功能受 ubH2A 的不同调节。H2A 泛素化抑制 FACT 与核小体的结合并阻止 FACT 分解核小体。ubH2A 核小体的去泛素化挽救了 FACT 在体外核小体分解中的作用。
全基因组和特异性基因分析还发现，ubH2A 抑制 FACT 结合以抑制基因转录，而 ubH2A 的去泛素化诱导 FACT 结合激活基因。引人注目的是，该研究发现 FACT 可以将 ubH2A-H2B 二聚体沉积在四体上以形成完整的核小体。H2A 泛素化不影响 FACT 在核小体组装中的分子伴侣功能。ubH2A 对 FACT 对核小体组装和拆卸功能的不同调节，提供了详细的分子机制，通过该机制，组蛋白伴侣和组蛋白修饰在基因转录过程中协调重塑核小体动力学。
参考消息：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1271/6482586
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