来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
神经纤维瘤病2型（NF2）是一种常染色体显性遗传疾病，主要表现为双侧听神经肿瘤，发病年龄早，青少年时即可出现双侧耳聋等致残性症状，生活质量差，缺少有效治疗手段。基于“二次打击”学说的NF2的双等位基因失活，是导致NF2患者的听神经瘤成瘤主要原因。然而，NF2肿瘤发生“二次打击”的分子机制仍不清楚。
2021年12月16日，国际著名学术期刊Neuro-Oncology（IF=12）在线发表上海交通大学医学院附属第九人民医院吴皓教授团队成果“Origins of biallelic inactivation of NF2 in Neurofibromatosis Type 2”。本研究通过对NF2患者的肿瘤样本和配对血样本进行综合基因组分析，并对基因表型和临床表型进行关联性分析，通过深度学习方法计算了神经纤维瘤病2型NF2双等位基因失活过程，验证了NF2的“二次打击学说”，首次提出NF2的双等位基因失活是通过中性进化所驱动的，并且确定了预先存在的NF2等位基因“第一次打击”影响决定其临床表型的机制，为该罕见病的临床治疗决策提供理论基础指导。
神经纤维瘤病2型（neurofibromatosis type Ⅱ, NF2）是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征。其致病基因为NF2基因（MIM：#101000）,定位于染色体22q12.2，NF2基因编码的蛋白merlin是一种抑瘤蛋白。其特征表现是神经嵴细胞来源的多发非侵袭性神经鞘膜肿瘤，常见典型特征为双侧听神经瘤。一部分受影响的个体可能进一步发展出其他颅神经和周围神经神经鞘膜瘤，部分患者亦会发展出导致眼功能障碍的症状（如晶状体混浊）和视网膜错构瘤等。现针对NF2病的任何治疗方法或其疾病本身都会使病人遭受威胁生命的并发症和严重的中枢系统功能障碍的风险，又因其发病机制和临床表型的复杂性和多样性，尚无系统性的治疗策略且无法根治。常采取的治疗策略为随访观察和对症处理，这一点尤其体现于初诊患者。而这种被动的治疗策略可能会使患者错失保留和/或重建听力的狭窄窗口时间。
通过家族连锁和肿瘤检测，NF2基因是唯一发现与NF2相关的基因，该基因以常染色体显性方式遗传。分子遗传学研究证据表明，基于“二次打击”学说的NF2的双等位基因失活，是导致NF2患者的听神经瘤成瘤主要原因。然而，NF2肿瘤发生“二次打击”的分子机制仍不清楚。
吴皓教授团队在前期研究中发现听神经瘤发生发展可能与NF2基因突变存在联系（分别发表在EBioMedicine2018、Genet Med2014），在相同的NF2家系中能发现相似的临床特征，如肿瘤分布、生长速度等，而其严重性在子代中有所增强，如发病年龄；而不同家系中NF2具有巨大的差异性。研究还发现具有不同NF2突变的患者具有明显不同的临床特征。这些结果表明，NF2基因型可能是影响肿瘤临床生物学特征的重要原因之一，而基因研究可能会起到预测疾病的发展转归的作用，并为临床诊疗策略提供理论依据。
为了进一步研究NF2基因“两次打击”在致瘤过程中的作用机制，通过靶向捕获对NF2患者的肿瘤样本和配对血样本进行了综合基因组分析，并对其基因表型和临床表型进行关联性分析。研究结果表明，NF2 “第一次打击”可能和某些临床表型相关：如NF2的变异等位基因频率（VAF）可能和疾病潜伏期/发病年龄呈线性负相关；而无效突变（Null Mutation）较亚效突变（hypomorphic mutation）常呈现较早的发病年龄等。
非典型的NF2患者可能与同源重组修复（HRR）相关基因胚系突变相关联，至于NF2基因则是低丰度嵌合突变而非胚系突变，这表明该临床亚型实际上是其他癌症易感综合征的表现，应采取不同的诊疗视角。
此外研究者通过计算克隆发生相对时间，发现同一患者中出现彼此独立的“第二次打击”，并且其克隆发生的时间均是随机的，这表明“第二次打击”事件不是由先前存在的突变（即“第一次打击”）选择的；而该克隆中“第二次打击”的相对发生时间均存在其前10%。因此，NF2的双等位基因失活通过中性进化产生。
上海交通大学医学院附属第九人民医院吴皓教授、汪照炎教授和蒋刈副教授为论文的通讯作者；薛璐博士、何维维博士、张翼博士为共同第一作者。吴皓教授团队长期致力于听神经瘤临床诊疗策略和肿瘤生长机制研究，曾获得国家科技进步奖二等奖。本研究工作为神经纤维瘤病2型基因临床表型关联性分析、肿瘤预测模型构建、NF2基因治疗等开辟了新的研究方向。
参考消息：
https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article-abstract/doi/10.1093/neuonc/noab287/6464174?redirectedFrom=fulltext
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