来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
环状RNA（circRNA）的失调在胃癌的发展中起着重要作用；因此，揭示异常表达的circRNA的生物学和分子机制对于确定胃癌的新治疗靶点至关重要。
2021年12月15日，中山大学徐瑞华团队在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“The circular RNA circDLG1 promotes gastric cancer progression and anti-PD-1 resistance through the regulation of CXCL12 by sponging miR-141-3p”的研究论文，该研究为了鉴定参与胃癌进展和免疫逃避的 circRNA，该研究使用原发和远处转移性肿瘤组织以及对抗 PD-1 治疗敏感或耐药的组织进行了 circRNA 阵列试验。该研究发现circDLG1在远处转移灶和抗PD-1治疗耐药的胃癌组织中显著上调，并且与抗PD-1治疗的胃癌患者的侵袭性肿瘤表型和不良预后相关。异位circDLG1表达促进胃癌细胞的增殖、迁移、侵袭和免疫逃避。从机制上讲，circDLG1 与 miR-141-3p 相互作用并充当 miRNA 海绵以增加 CXCL12 的表达，从而促进胃癌进展和对基于抗 PD-1 疗法的抵抗。
总之，该研究结果证明了circDLG1 如何促进胃癌细胞增殖、迁移、侵袭和免疫逃避，并为 circRNA 在胃癌进展中的作用提供了新的视角。
另外，2021年9月14日，中山大学徐瑞华等团队在国际顶级医学期刊JAMA在线发表题为“Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma，The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial”的研究论文，该研究发现在晚期或转移性食管鳞癌患者中，与安慰剂和化疗相比，在化疗中加入卡瑞珠单抗可显著提高总生存期和无进展生存期（点击阅读）。
2021年9月6日，中山大学徐瑞华及王峰共同通讯在Gut（IF=23）在线发表题为“Genomic temporal heterogeneity of circulating tumour DNA in unresectable metastatic colorectal cancer under first-line treatment”的研究论文，这项前瞻性、连续性和大规模 ctDNA 分析研究揭示了 mCRC 相关体细胞变异的时间异质性，在临床实践中应特别注意这一点，这一发现证明血浆 RAS/BRAF 突变状态的转变可以产生生存结果的急剧变化（点击阅读）。
2021年8月2日，中山大学徐瑞华团队在NatureMedicine在线发表题为”Toripalimab or placebo plus chemotherapy as first-line treatment in advanced nasopharyngeal carcinoma: a multicenter randomized phase 3 trial“的研究论文，与单独的 GP 相比，将特瑞普利单抗添加到 GP 化疗作为 RM-NPC 患者的一线治疗提供了更好的 PFS，并且具有可控的安全性（点击阅读）。
2021年3月1日，中山大学徐瑞华团队在Journal of Clinical Oncology（IF=45）在线发表题为“Efficacy, Safety, and Correlative Biomarkers of Toripalimab in Previously Treated Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Phase II Clinical Trial (POLARIS-02)”的研究论文，该研究是单臂、多中心 II 期研究，RM-NPC 患者每 2 周通过静脉输注一次 3 mg/kg 的特瑞普利单抗，直至确认疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR）。该研究证明了特瑞普利单抗在化疗难治性转移性 NPC 患者中的可控安全性和持久的临床反应。血浆 EBV DNA 拷贝数的早期减少与有利的反应相关（点击阅读）。
2021年5月17日，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授联合复旦大学附属肿瘤医院蔡三军教授以及浙江大学医学院第二附属医院丁克峰教授在Journal of Hematology & Oncology（IF=17）在线发表题为“Postoperativecirculating tumor DNA as markers of recurrence risk in stages II to IIIcolorectal cancer”的研究论文，该多中心团队开展了一项前瞻性、观察性队列研究，探索血液循环肿瘤DNA（ctDNA）在预测早中期结直肠癌根治术后复发风险中的作用。该研究发现在早中期肠癌患者中，术后ctDNA阳性患者复发风险显著高于ctDNA阴性患者，并且动态ctDNA检测可较CT检查等常规影像学手段平均提前5.01个月预警肿瘤复发。ctDNA检测有望用于指导术后辅助治疗精准决策及随访监测（点击阅读）。
胃癌是世界范围内最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的原因。尽管近年来胃癌的治疗取得了很大进展，但预后仍然很差，尤其是对于晚期患者。肿瘤进展和远处转移是死亡的主要原因。对于转移性胃癌患者，化疗仍是主要的治疗策略。近年来，越来越多的证据表明，免疫逃避对于肿瘤的生存和发展至关重要。据报道，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以招募免疫抑制细胞，如 CD4+ T 细胞，破坏 CD8+ T 细胞的细胞毒功能。此外，程序性死亡配体1（PD-L1）是一种B7家族配体，可以与PD-1结合，影响肿瘤特异性T细胞，诱导细胞凋亡并抑制CD8+ T细胞的活性，导致肿瘤中的免疫逃避。
通过微阵列识别胃癌进展和免疫逃避相关的circRNA（图源自Molecular Cancer）
临床上，越来越多的研究表明，用抗 PD-1 抗体阻断 PD-1 检查点是针对不同癌症的有效免疫治疗方法。然而，大多数胃癌患者对抗PD-1治疗耐药，只有部分患者受益于这种治疗。PD-L1 已被证明是几种肿瘤类型中抗 PD-1 疗效的预测生物标志物。然而，PD-L1 表达在胃癌中的预测作用存在争议。KENOTE-061 和 KENOTE-062 试验表明，pembrolizumab 治疗后 PD-L1 阳性肿瘤患者的生存率更高。另一方面，来自 Checkmate032、JAVELIN Gastric 300 和 ATTRCTION-2 试验的数据不支持将 PD-L1 阳性作为抗 PD-1 疗效的预测生物标志物的概念。因此，更好地了解导致胃癌进展和免疫逃避的分子机制，对于开发针对该疾病的有效治疗策略至关重要。
环状 RNA (circRNA) 是一类最近发现的非编码 RNA 或蛋白质编码 RNA，其特征是共价闭合环，没有 5' 到 3' 极性或聚腺苷酸化 (polyA) 尾巴。之前的报道发现circRNAs一般来源于pre-mRNA转录本的反剪接，主要位于细胞质中。研究表明，circRNA在不同的肿瘤细胞和组织中是保守、稳定和丰富的。越来越多的研究表明，circRNAs通过调节基因表达、细胞凋亡、细胞周期、细胞迁移和侵袭参与多种生理和病理过程。
从机制上讲，circRNA 可以通过不同的方式发挥其功能，例如海绵 miRNA、与 RNA 结合蛋白相互作用和翻译成蛋白。例如，circUBXN7 表达在膀胱癌中下调，强制 circUBXN7 表达可以通过海绵 miR-1247 增强膀胱癌细胞中 B4GALT3 的表达来抑制细胞生长和侵袭。尽管 circRNA 相关通路失调的分子机制已被广泛探索，但 circRNA 在胃癌进展和免疫逃避中的作用仍然知之甚少。
在这项研究中，为了鉴定参与胃癌进展和免疫逃避的 circRNA，该研究使用原发和远处转移性肿瘤组织以及对抗 PD-1 治疗敏感或耐药的组织进行了 circRNA 阵列试验。该研究发现来源于 DLG1 基因的 circRNA circDLG1 (hsa_circ_0008583) 在远处转移组织和抗 PD-1 治疗耐药的原发性胃癌组织中显著上调。
更重要的是，circDLG1 表达与接受抗 PD-1 治疗的胃癌患者的侵袭性肿瘤表型和不良预后显著相关。此外，circDLG1的异位表达促进了免疫活性小鼠的体外细胞增殖、侵袭、免疫逃避以及体内肿瘤发生和转移。从机制上讲，circDLG1 可以直接与 miR-141-3p 相互作用，充当 miRNA 海绵，增加 miR-141-3p 靶基因趋化因子 12（CXCL12）的表达，从而促进胃癌的进展。因此，circDLG1可能是胃癌的一个有前景的治疗靶点和生物标志物。
参考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01475-8
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