癌细胞在远处器官中传播，在那里它们可以在形成临床可检测的转移之前保持休眠多年。
12月13日，来自西奈山医学院的研究人员在Nature Cancer上在线发表了题为“A tumor-derived type III collagen-rich ECM niche regulates tumor cell dormancy”的研究论文，研究了播散的肿瘤细胞如何感知和重塑细胞外基质 (ECM) 以维持休眠。
大多数癌症死亡是由于转移。原发肿瘤切除后数年可能发生转移。这种延迟是激活维持播散性肿瘤细胞 (DTC) 处于非增殖状态的途径的结果，也称为细胞休眠 。细胞休眠被定义为可逆的生长停滞 (G0/G1)，可以通过 DTC 与微环境的相互作用进行调节。肿瘤块休眠是另一种休眠类型，其中转移性生长受到相似增殖和细胞凋亡速率的平衡抑制。
微环境条件，例如缺氧增加以及信号因子的上调，包括许多与 ECM 结合的（转化生长因子 (TGF)-βII10、骨形态发生蛋白 4 (BMP4)、BMP7和干扰素-γ已被证明与实体瘤的休眠诱导有关。然而，肿瘤细胞如何利用 ECM 衍生的线索来诱导和维持休眠在很大程度上是未知的。
ECM 是一种蛋白质网络，可以锚定肿瘤细胞并提供在转移过程中调节肿瘤细胞行为的信号，在肿瘤细胞和 ECM 之间具有动态交互作用。ECM 的三维结构已被证明与肿瘤的侵袭性和转移潜力相关。最近的蛋白质组学研究还描述了原发性肿瘤和转移瘤的“基质体”（ECM 和 ECM 相关蛋白的集合）。这些研究强调了肿瘤细胞衍生的 ECM 分子在转移进展中具有重要作用。
值得注意的是，ECM 在决定 DTC 的命运方面也发挥着作用。ECM 蛋白，如生腱蛋白-C、I 型胶原蛋白或纤连蛋白，除了是转移性生态位的结构成分外，还充当促转移线索。血管周围生态位包含发出信号以维持休眠的 ECM分子，包括血小板反应蛋白 1。最近，中性粒细胞分泌的基质金属蛋白酶 MMP对 ECM 蛋白层粘连蛋白的蛋白水解显示出中断休眠并通过整合素驱动转移性生长，表明 ECM 重塑可以在休眠期后激活转移性生长。尽管这些研究表明 ECM 分子和 ECM 重塑可以驱动休眠细胞重新激活，但尚未很好地探索特定的肿瘤细胞衍生的 ECM 分子如何影响 DTC 休眠。
细胞休眠的诱导受多种细胞内分子途径的调节。ERK 和 p38 激活下游的纤连蛋白和粘附信号的平衡是最早描述的细胞休眠机制之一。其他涉及转录因子的通路，如 NR2F1、SOX9、RARβ、SOX2、SMAD1/5或 STAT1已与休眠启动/激活有关，表明休眠的分子景观可能包括多个信号节点的协调。
该研究讨论了肿瘤来源的 ECM 在启动和维持癌细胞休眠中的作用，以及这种机制的改变如何驱动转移性生长。通过结合使用 ECM 蛋白质组学、多光子成像和细胞周期生物传感器，定义了休眠细胞的基质体，并将 III 型胶原蛋白鉴定为诱导和维持体内休眠所需的关键 ECM 蛋白。III 型胶原激活了一种新的肿瘤细胞休眠信号机制，涉及 DDR1/STAT1 信号，以建立富含 III 型胶原的 ECM 生态位。
参考文献：
http://dx.doi.org/10.1038/s43018-021-00291-9