来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
胚胎从母体 mRNA 清除开始其生命，这对胚胎发育至关重要。母体转录的消除是通过两种途径的联合作用发生的：母体编码的 mRNA 衰变途径 (M-decay) 和合子基因组激活 (ZGA) 依赖的途径 (Z-decay)。然而，在早期哺乳动物胚胎中引发母体 mRNA 衰变的合子因素在很大程度上仍然未知。
2021年12月14日，浙江大学范衡宇团队在Nucleic Acids Research（IF=17）在线发表题为“Nuclear poly(A) binding protein 1 (PABPN1) mediates zygotic genome activation-dependent maternal mRNA clearance during mouse early embryonic development”的研究论文，该研究将合子编码的核聚 (A) 结合蛋白 1 (PABPN1) 鉴定为母体 mRNA 转换所需的因子，具有以前未描述的细胞质功能。细胞质 PABPN1 停靠在末端尿苷酰转移酶 TUT4 和 TUT7 下游的 3'-尿苷化转录物上，并将 3'-5' 外切核糖核酸酶 DIS3L2 募集到其靶标，促进母体 mRNA 衰减。
由于桑椹期早期发育停滞，小鼠中的 Pabpn1 基因敲除导致胚胎植入前死亡。通过 Z 衰变途径消除的母体 mRNA 未能从 Pabpn1 耗尽的胚胎中去除。此外，PABPN1 介导的 Z-衰变对于主要的 ZGA 至关重要，并调节小鼠植入前胚胎中细胞命运决定因子的表达。这项研究揭示了 PABPN1 不可预见的细胞质功能与早期胚胎发育相结合，表征了母体 mRNA 合子不稳定因子的存在，并阐明了 Z 衰变过程机制，这可能有助于人类生育。
母体到合子转变 (MZT) 是所有动物的基础，通过两个阶段的组合发生，母体 RNA 和蛋白质的清除，然后是逐渐的合子基因组激活 (ZGA)，在此期间蛋白质合成从母体转换胚胎细胞核合成的蛋白质的产物。引发这种转变的主要事件是消除母体以高度协调的方式赋予的大量 mRNA。这种降解在果蝇、斑马鱼和非洲爪蟾中得到了很好的表征，并通过两种连续活动实现：前者完全由母体提供的基因产物介导，称为 M-衰变；后者由新表达的合子产物执行，因此称为 Z-衰变。母体mRNA清除对于确定受精卵的发育能力至关重要，这种清除失败会导致不同物种的发育停滞。
Poly(A) 尾是大多数真核 mRNA 3' 末端的非模板化腺苷添加物，在 mRNA 稳定性中起关键作用。去腺苷酸化是 mRNA 降解过程中的限速步骤。最近的研究发现，母体 mRNA 转换所需的关键因素与哺乳动物的去腺苷酸化密切相关。CNOT6L 是 CCR4-NOT 去腺苷酸酶复合物的催化亚基，与 ZFP36L2 在卵母细胞成熟过程中介导母体 mRNA 衰变有关。已鉴定出一种卵母细胞特异性聚 (A) 结合蛋白核 1 样因子 (PABPN1L)，以促进MZT 期间母体 mRNA 清除。所有这些因子都在卵母细胞中表达，并负责在 M 衰变期间母体 mRNA 的阶段特异性降解。
Z-衰变途径也在小鼠和人类母体 mRNA 降解分析中得到表征。母体沉积的 BTG4 和 CCR4-NOT 去腺苷酸酶复合物继续用于 Z 衰变，合子表达的 TUT4 和 TUT7 末端尿苷基转移酶催化去腺苷酸化后母体转录物的末端尿苷化，促进母体 mRNA 清除。然而，这些合子因子只占 Z 衰变过程的有限部分；其他 mRNA 去稳定剂和协调 3'-尿苷化步骤的途径仍然知之甚少。
示意图显示 PABPN1 作为介导 Z 衰减的合子因子（图源自Nucleic Acids Research）
Poly(A) 和 oligo(U) 被认为是控制 mRNA 稳定性的拮抗剂。聚 (A) 尾部始终包覆有聚 (A) 结合蛋白，可稳定聚 (A) RNA 并促进翻译。反过来，oligo(U) 尾巴作为mRNA 衰变的一般标记出现，发生在无 PABP 的 mRNA 上。TUT4 和 TUT7 已被证明不仅可以靶向缺少 poly(A) 尾的 mRNA，还可以靶向具有短 poly(A) 尾（大约 < 25 nt）的 mRNA 。这些发现意味着存在着错综复杂的 mRNA 转换网络，但仍有待充分阐明。
在这项研究中，将 PABPN1 鉴定为介导小鼠 MZT 期间新细胞质途径中 Z-衰减的合子因子。由于受精后母体 mRNA 清除受损，Pabpn1 基因敲除小鼠胚胎在桑椹胚阶段是致死的。PABPN1 将 DIS3 像 3'-5' 外切糖核酸酶 2 (DIS3L2)（一种尿苷化 mRNA 的特定细胞质外切糖核酸酶）募集到 TUT4/7 介导的 3'-寡聚尿苷化转录物，以促进它们的衰变。这项研究揭示了 PABPN1 在早期胚胎发育进程中的一个以前未知的作用，并有助于阐明哺乳动物中母体 mRNA 衰变的过程。
参考消息：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1213/6460794
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