由于目前还没有预防HIV感染的疫苗，使用抗逆转录病毒药物（ARVs）的暴露前预防（PrEP）是防治HIV流行的一个重要工具。长效抗逆转录病毒药物有望在目前必须每天服用的PrEP策略的基础上，通过减少给药频率而取得成功。
12月7日，来自哈佛医学院的研究人员在Nature上在线发表了题为“Long Acting Capsid Inhibitor Protects Macaques From Repeat SHIV Challenges”的研究论文，表明衣壳抑制剂作为一种新的长效PrEP策略在人类中发展。
艾滋病大流行是全世界发病和死亡的主要原因。目前预防艾滋病的策略包括公共卫生措施以及疫苗开发和改善PrEP的吸收。CAPRISA 004、iPrEx和Partners PrEP研究表明，基于替诺福韦的PrEP可以减少艾滋病毒的传播。最近的真实世界数据证实，在PrEP吸收率较高的地区，HIV-1的发病率有明显的人口水平下降。然而，依赖频繁给药的PrEP策略受到依从性的限制，这降低了其对HIV传播的现实影响。
长效的PrEP制剂可以减少日常用药的障碍，减少频繁的医疗互动，以及对包括HIV在内的性传播感染的羞辱。最近，HPTN 083研究显示，每两个月皮下注射一次的整合酶链转移抑制剂卡博特拉韦（CAB-LA）的长效制剂降低了HIV传播。艾滋病病毒的外壳在病毒复制周期的早期和晚期阶段发挥着多种重要作用，使其成为抗逆转录病毒药物的一个有吸引力的目标。Lenacapavir（LEN，原名GS-6207）是第一个经临床验证的HIV头壳抑制剂，对野生型病毒和对当前抗逆转录病毒药物有抗药性的变体都显示出皮摩尔的抗病毒活性。LEN在帽膜蛋白（CA）单体之间的一个高度保守的界面上结合，导致帽膜核输入的缺陷，减少病毒的产生，以及异常的帽膜组装。LEN的长效制剂显示出强大的抗病毒活性，单药治疗9天后HIV-1 RNA下降达2.3 log10，并且在1b期研究中具有每年两次皮下注射的潜力。GS-CA1是LEN的结构类似物，具有相同的CA依赖性多阶段作用机制，对不同形式的HIV外壳（即前体、单体、五聚体和六聚体）具有相似的结合亲和力，对HIV和SIV都有效力，并具有抗性特征，以前在HIV-1治疗的人源化小鼠模型中表现出很高的临床前疗效。LEN或GS-CA1的长期预防性疗效此前尚未得到证实。
在这项研究中，研究人员评估了单剂量的长效帽状体抑制剂提供保护的潜力，以抵御人猿免疫缺陷病毒的反复挑战。本研究选择了GS-CA1，因为预计它的代谢率较高。由于其预测的较高的代谢清除率，因此，相对于LEN而言，它在用药后的冲洗阶段更快，这使得我们能够及时地评估这类化合物在广泛的暴露范围内的预防效果。
研究人员表明，单次皮下注射GS-CA1可长期保护猕猴免受反复的直肠SHIV挑战。所有的对照动物在15次每周的挑战后都会被感染，而单次300mg/kg剂量的GS-CA1能在24周内提供97%的每次暴露的感染风险降低。药代动力学分析显示，GS-CA1血浆浓度与SHIV挑战保护之间存在关联，GS-CA1水平>2倍恒河猴血浆蛋白调整后的95%有效浓度，在该模型中可提供100%的保护。这些概念验证数据支持将帽状体抑制剂作为一种新的长效PrEP策略在人类中发展。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04279-4