来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
编码线粒体氨酰-tRNA 合成酶的基因突变与多种疾病有关。然而，这些突变影响线粒体功能和疾病发展的确切机制尚不完全清楚。
2021年12月8日，浙江大学戈万忠及管敏鑫共同通讯在Nucleic Acids Research（IF=17）在线 发表题为“FARS2 deficiency in Drosophila reveals the developmental delay and seizure manifested by aberrant mitochondrial tRNA metabolism”的研究论文，该研究开发了一个果蝇模型来研究 dFARS2（线粒体苯丙氨酰-tRNA 合成酶的果蝇同系物）的功能，并进一步表征人类疾病相关的 FARS2 变体。果蝇中 dFARS2 的失活导致发育迟缓和癫痫发作。
生化研究表明，线粒体 tRNA 氨酰化、线粒体蛋白质稳定性以及 OXPHOS 复合物的组装和酶活性需要 dFARS2。有趣的是，通过对与果蝇中人类疾病相关的 FARS2 突变进行建模，该研究提供了证据，表明两种人类 FARS2 变体 p.G309S 和 p.D142Y 的表达分别诱导癫痫发作行为和运动缺陷。总之，该研究结果不仅显示了线粒体氨酰化系统功能障碍与病理之间的关系，而且还说明了果蝇模型在人类致病变异的功能分析中的应用。
线粒体 tRNA 中的异常氨酰化与广泛的临床表现有关。氨酰化，即氨基酸与 tRNA 的连接，由线粒体氨酰 tRNA 合成酶 (mt-aaRS) 催化，例如线粒体苯丙氨酰 tRNA 合成酶 (FARS2)。在动物中，22 个线粒体 tRNA 由其自身的基因组 (mtDNA) 编码，而所有 19 个 mt-aaRS 均由核基因组编码，在细胞质中合成并随后输入线粒体。与由这些 mt-aaRS 缺陷引起的氨酰化缺陷相关的临床表现通常显示出对中枢神经系统的明显偏倚，包括脑病、脑白质营养不良、Perrault 综合征、感音神经性耳聋和视力障碍。
FARS2 缺乏症的临床范围从以癫痫性线粒体脑病为特征的婴儿型发病表型，到以痉挛性截瘫、较轻的神经系统表现和较长的生存期为特征的迟发表型。特别是，携带 p.Y144C 和 p.G309S 纯合子或在 FARS2 中带有 p.R153G及p.G309S突变的复合杂合子的患者从出生到 6 岁都会发生婴儿型癫痫性线粒体脑病，伴有癫痫发作、发育迟缓和躯干肌张力减退。这些 FARS2 突变的主要缺陷是 tRNAPhe 的氨酰化不足。异常的 tRNAPhe 代谢损害了线粒体翻译和随后的氧化磷酸化缺陷。然而，由于缺乏动物疾病模型，对 FARS2 缺陷的病理生理学仍然知之甚少。
具有 dFARS2 缺陷的果蝇模型的生成（图源自Nucleic Acids Research）
果蝇是一种强大的模式生物，用于理解人类疾病的病理生理学。为了研究 FARS2 缺陷是否在体内引起癫痫性线粒体脑病和痉挛性截瘫，该研究通过使用 CRISPR/Cas9 系统和 dFARS2 敲低模型的基因组编辑产生了果蝇 dFARS2 敲除突变体。这些 dFARS2 敲除和敲低果蝇模型的特征在于包括发育迟缓和癫痫发作在内的表型。
生化分析进一步表明，dFARS2 缺乏导致线粒体 tRNAPhe 代谢、翻译、组装和氧化磷酸化系统 (OXPHOS) 复合物活性的缺陷。最后，该研究通过将人类野生型 FARS2、p.G309S 和 p.D142Y 致病变异引入果蝇 dFARS2 突变体来产生人源化果蝇模型，并分析了人类致病 FARS2 p.G309S 和 p.D142Y 突变的病理后果。总之，该研究结果不仅显示了线粒体氨酰化系统功能障碍与病理之间的关系，而且还说明了果蝇模型在人类致病变异的功能分析中的应用。
参考消息：
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1187/6456221
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