来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
人钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (hSGLT2) 介导肾脏中大部分滤过的葡萄糖的重吸收。口服小分子抑制剂（如empagliflozin）对 hSGLT2 的药理学抑制导致葡萄糖排泄增加，临床上广泛用于控制血糖水平以治疗 2 型糖尿病。Empagliflozin 是一种 SGLT2i，对 hSGLT2 具有高效能和高选择性。尽管 SGLT2i 具有药学重要性，但仍不清楚 SGLT2i 如何抑制 hSGLT2。
2021年12月8日，北京大学陈雷团队在Nature在线发表题为“Structural basis of inhibition of the human SGLT2–MAP17 glucose transporter”的研究论文，该研究确定了 empagliflozin 结合状态下 hSGLT2-MAP17 复合物的冷冻电子显微镜结构，总分辨率为 2.95 Å。
该研究结构显示了真核 SGLT 特定的结构特征。MAP17 与 hSGLT2 的跨膜螺旋 13 相互作用。Empagliflozin 占据糖底物结合位点和外部前庭，将 hSGLT2 锁定为向外开放的构象，从而抑制运输循环。该研究工作为理解 SLC5A 家族葡萄糖转运蛋白的机制提供了一个框架，并为未来针对这些转运蛋白的新抑制剂的合理设计和优化奠定了基础。
另外，2021年12月8日，斯坦福大学冯亮及Georgios Skiniotis共同通讯在Nature在线发表题为“Structure and mechanism of the SGLT family of glucose transporters”的研究论文，该研究报告了原型人 SGLT1 和来自同一家族的相关单羧酸转运蛋白 SMCT1 的冷冻电子显微镜结构。这些结构与分子动力学模拟和功能研究一起定义了 SGLT 的结构，揭示了底物结合和选择性的机制，并阐明了 SGLT1 的透水性。这些结果提供了对 SGLT 多方面功能的见解。
2021年12月8日，中国科学院植物研究所（以下简称植物所）匡廷云院士团队与浙江大学张兴团队合作在Nature在线发表题为“Architecture of the chloroplast PSI-NDH supercomplex in Hordeum vulgare”的研究论文，该研究报告了来自大麦（Hordeum vulgare）的 PSI-NDH 超复合物的冷冻电子显微镜结构，PSI-LHCI 和 NDH 亚复合物的总分辨率为 4.4 Å，局部分辨率为 3.40 Å–3.88 Å。结果表明，PSI-NDH 由两个 PSI-LHCI 拷贝和一个 NDH 复合物组成。两个单体 LHCI 蛋白 Lhca5 和 Lhca6 介导两个 PSI 复合物与 NDH 的结合。观察了十个植物叶绿体特异性 NDH 亚基，并阐明了它们的确切位置以及它们与 NDH 中其他亚基的相互作用。总之，这项研究为进一步研究 PSI-NDH 依赖性 CET 的功能和调节提供了结构基础。
2021年12月8日，斯坦福大学鲍哲南团队在Nature在线题为“High-frequency and intrinsically stretchable polymer diodes”的研究论文，该研究报告了本质上可拉伸的二极管——基于可拉伸的有机和纳米材料——能够在高达 13.56 兆赫兹的频率下工作。该工作频率对于使用射频识别的软传感器和电致变色显示像素的无线操作来说足够高，其中基本载波频率为 6.78 兆赫兹或 13.56 兆赫兹。这是通过合理的材料设计和设备工程的结合实现的。具体来说，该研究开发了一种可拉伸的阳极、阴极、半导体和集电器，可以满足高频操作的严格要求。最后，该研究通过将二极管与可拉伸传感器、电致变色显示像素和天线集成以实现可拉伸无线标签，从而展示二极管的操作可行性。这项工作是实现类皮肤可穿戴电子产品增强功能和能力的重要一步。
2021年12月8日，北京大学，清华大学及北京师范大学多团队联手合作在Nature发表题为“A constraint on historic growth in global photosynthesis due to increasing CO2”的研究论文，该研究通过确定将陆地生物圈模型与全球碳预算估算相结合的紧急约束，量化 CO2 对全球光合作用的历史影响。该研究分析表明，在 1981 年和 2020 年之间，二氧化碳施肥使全球年度光合作用增加了 11.85 ± 1.4%。该研究结果有助于解决对全球光合作用历史光合作用敏感性的相互矛盾估计，并强调人为排放对全球生态系统的巨大影响。
2021年12月8日，加州理工学院Shan Jun-Yi等人在Nature在线发表题为“Giant modulation of optical nonlinearity by Floquet engineering”的研究论文，该研究展示了范德瓦尔斯分层磁-绝缘体三硫化锰磷 (MnPS3) 中光学非线性的相干控制和巨大调制。通过从最低的现场锰 d-d 跃迁驱动远非共振，该研究观察到其光学二次谐波产生效率在 100 飞秒的时间尺度上的相干开关切换，没有可测量的耗散。在每米 109 伏特的驱动电场下，开关比超过 10，这仅受样品损坏阈值的限制。该研究方法可以应用于广泛的绝缘材料，并可能导致动态设计的非线性光学元件。
2021年12月8日，英国伦敦帝国理工学院Petra Hajkova团队（Tien-Chi Huang，Yi-Fang Wang及Eric Vazquez-Ferrer共同第一作者）在Nature在线发表题为“Sex-specific chromatin remodelling safeguards transcription in germ cells”的研究论文，该研究使用超低输入的天然染色质免疫沉淀方法，表明在 DNA 去甲基化后，性腺原始生殖细胞经历了抑制性组蛋白修饰的重塑，从而在小鼠中产生了性别特异性特征。该研究进一步证明 Polycomb 在新低甲基化生殖系基因组的转录控制中具有核心作用，因为 Ezh2 的遗传丢失导致异常转录激活、逆转录转座子去抑制和发育中的雌性生殖细胞的显著丧失。Ezh2 缺失的这种性别特异性影响可以通过在雄性和雌性生殖细胞中观察到的抑制性修饰的独特景观来解释。总体而言，该研究提供了对发育重编程系统背景下抑制性染色质修饰之间动态相互作用的洞察。
葡萄糖是通过循环系统运输的主要营养物质之一。在肾脏内，循环葡萄糖通过肾小球过滤，然后重新吸收回血液。葡萄糖的重吸收由 SGLT2 和 SGLT1 介导，SGLT2 和 SGLT1 在肾近曲小管的顶端膜中表达。这些转运蛋白利用钠离子穿过质膜的电化学梯度来驱动葡萄糖的吸收。SGLT2 主要位于肾脏近端小管 S1 和 S2 段的刷状缘膜中，负责 90% 的葡萄糖重吸收。剩余的 10% 葡萄糖被 SGLT1 重新吸收。
SGLT2 和 SGLT1 属于 SLC5A 溶质载体家族。它们是钠依赖性葡萄糖转运蛋白，可将葡萄糖分子与钠离子一起从细胞外吸收到细胞质中。hSGLT1 在肠道、肾脏和其他组织中表达，并负责肠道中的葡萄糖摄取。编码 hSGLT1 (SLC5A1) 的基因的遗传突变导致人类葡萄糖半乳糖吸收不良。hSGLT2 主要位于肾脏中，与 hSGLT1 具有 60% 的序列同一性。此外，SGLT2 的功能依赖于膜蛋白 MAP17，它是 SGLT2 必不可少的辅助亚基，可以将 SGLT2 的活性提高一百倍以上。人类中 SGLT2 (SLC5A2) 或 MAP17 (PDZK1IP1) 编码基因的功能丧失基因突变导致家族性肾性糖尿。然而，大多数家族性肾糖尿患者不会出现明显的临床问题。
SGLT2抑制机制示意图（图源自Nature）
由于 SGLT2 介导了大部分葡萄糖的重吸收，因此通过使用小分子抑制 SGLT2 来增强葡萄糖排泄提供了一种合理的治疗手段来控制糖尿病患者的血糖水平。此外，SGLT2 抑制剂 (SGLT2i) 显示出额外的临床益处，例如心血管和肾脏保护。目前有几种 SGLT2i 被批准用于治疗 2 型糖尿病和射血分数降低的心力衰竭。这些口服 SGLT2i 是基于天然产物phlorizin开发的小分子。它们都有一个糖头基团与一个细长的芳香苷元尾相连。Empagliflozin 是一种 SGLT2i，对 hSGLT2 具有高效能和高选择性。尽管 SGLT2i 具有药学重要性，但仍不清楚 SGLT2i 如何抑制 hSGLT2。
由于缺乏结构信息，hSGLT2 的工作机制在分子水平上仍然未知，只能从相关细菌同源物的可用结构推断，即副溶血性弧菌的半乳糖转运蛋白 vSGLT， hSGLT2与vSGLT具有 32% 的序列同一性。vSGLT 具有 LeuT 折叠，并通过摇摆束交替访问机制运输半乳糖。然而，vSGLT 对 SGLT2i 不敏感，限制了它在 SGLT2i 机制研究中的有用性。为了揭示 hSGLT2-MAP17 转运蛋白复合物的结构和 SGLT2i 的抑制机制，该研究确定了这种转运蛋白复合物在empagliflozin结合状态下的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。
该研究确定了empagliflozin 结合状态下 hSGLT2-MAP17 复合物的冷冻电子显微镜结构，总分辨率为 2.95 Å。该研究结构显示了真核 SGLT 特定的结构特征。MAP17 与 hSGLT2 的跨膜螺旋 13 相互作用。Empagliflozin 占据糖底物结合位点和外部前庭，将 hSGLT2 锁定为向外开放的构象，从而抑制运输循环。
总之，该研究工作为理解 SLC5A 家族葡萄糖转运蛋白的机制提供了一个框架，并为未来针对这些转运蛋白的新抑制剂的合理设计和优化奠定了基础。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04212-9
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04211-w
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04277-6
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04096-9
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04051-8
https://www.nature.com/articles/s41586-021-04208-5
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