2021年12月7日，中国科学院上海营养与健康研究所孙宇研究组在Nature Metabolism期刊在线发表题为“The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice”的研究论文。该研究从机体衰老和衰老相关疾病的有效干预手段出发，从天然药库中筛选并发现葡萄籽提取物（GSE）具有清除衰老细胞的作用，而其组分PCC1能够选择性诱导衰老细胞凋亡。结合多种小鼠模型，研究组全面揭示了PCC1清除小鼠体内衰老细胞、改善衰老相关疾病治疗效率并延长老年小鼠寿命的显著效果和作用机制。该研究表明，PCC1是高度具有医学转化价值的新一代抗衰老药物。
机体衰老过程不仅表现为红颜易逝，最让人棘手的是伴随发生的多种衰老相关疾病，其致病机制主要是衰老细胞在体内不断累积。近年来科学家首先利用基因工程手段在早衰小鼠模型中证实清除小鼠体内衰老细胞能够缓解早衰症状并延长其平均寿命，这极大地激发了人们研发选择性清除衰老细胞药物（国际上统称为Senolytics）的热情。研发高特异性和安全性、低毒副作用的Senolytics，已经成为抗衰老药物研究的主要方向。
研究人员筛选了一组天然产物的药物库，鉴定出葡萄籽提取物（GSE）能够选择性清除衰老细胞。鉴于GSE是一种包含多种酚类的混合物，研究人员通过HPLC-QTOF-MS分析GSE，发现植物成分PCC1是介导GSE发挥Senolytic作用的主要物质，并通过多种衰老细胞模型，证明PCC1选择性诱导衰老细胞凋亡的过程具有安全性和广谱性。
经由生物信息学分析PCC1对衰老细胞转录组的作用，发现衰老细胞的表达谱中SASP被PCC1显著抑制，同时多种促凋亡因子显著上调。有趣的是，PCC1不影响衰老细胞的DNA损伤反应，却能激活p53-p38 MAPK促凋亡信号通路。在衰老细胞中敲低促凋亡因子Noxa和Puma的表达能减弱PCC1诱导衰老细胞凋亡的作用。深入研究发现PCC1进一步增加衰老细胞胞内ROS的积累，诱导衰老细胞线粒体膜电位下降，促使线粒体内cytochrome c释放，从而导致细胞凋亡。在此过程中，p53是PCC1选择性诱导衰老细胞凋亡的关键因子。与正常细胞相比，衰老细胞胞质中p53水平下降，并大量转移至细胞核中；相比之下，PCC1处理后的衰老细胞，p53出核并转位入线粒体内，经p53介导的线粒体依赖性方式促使细胞发生凋亡。
研究人员随后在多种小鼠模型中论证PCC1清除体内衰老细胞的有效性和安全性，结果证明在自然衰老的老年小鼠模型中，PCC1能清除老年小鼠多种组织器官类型中的衰老细胞，增强小鼠生理机能并延长老年小鼠寿命。
中国科学院上海营养与健康研究所许奇霞博士后和滨州医学院付强教授为论文的共同第一作者，孙宇研究员为论文的通讯作者。国际衰老领域多名资深科学家包括美国巴克衰老研究所Judith Campisi和美国梅奥诊所James Kirkland教授等人为该项目提供了积极支持。相关工作得到国家科技部、自然科学基金委、中国科学院和汤臣倍健等项目资助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s42255-021-00491-8
图：PCC1间歇性给药治疗可清除老年小鼠体内衰老细胞、缓解毛发灰白粗糙等衰老表型，最终增强机体各项生理机能并延长总体寿命。