发育性口吃是一种语言障碍，其特点是语言的向前运动受到干扰。这种中断包括部分单词和单音节的重复、延长和不自主的紧张，阻断了音节和单词，这种疾病在一生中的发病率为6-12%。
12月2日，来自范德比尔特大学医学中心的研究人员在AJHG上在线发表了题为“Phenome risk classificationenables phenotypic imputation and gene discovery in developmental stuttering”的研究论文，描述了一种用于发育口吃的“遗传结构”，并报告了与该疾病相关的新的基因变异的发现。
发育性口吃是一种语言障碍，其特点是语言的向前运动受到干扰。这种中断包括部分单词和单音节单词的重复、声音的延长以及音节和单词的不自觉中断。以前基于人口的研究估计，2-4岁的儿童中有6-12%会出现口吃，这些语言障碍中有15-25%会持续到成年，因此在成年人口中的发病率约为1%。发展性口吃的风险因素包括性别--男性的风险增加，以及有口吃家族史。男性的风险随着年龄的增长而增加；44岁以下儿童的男女比例约为2:1（或更低），但在青少年和成年人中上升到5:1，这表明女性的康复率在年龄方面更高。
口吃对整个生命期的影响是巨大的，口吃儿童，特别是那些持续口吃的儿童，其总体学习成绩下降，包括社交退缩和课堂参与度下降。除了对其学习经历的影响外，口吃的青少年往往经历更高的欺凌事件。继续口吃的成年人也会经历职业发展的障碍，因为口吃会增加失业的风险，并降低对工作表现的感知，这两者都有助于降低口吃者的社会经济地位。尽管有明显的社会和职业影响，但以前没有发现人群中发展性口吃的直接原因。鉴于观察到的家族富集现象，遗传研究为了解潜在的遗传原因提供了一种特别有希望的方法，并为了解导致这种表型的潜在生物机制提供了启示。
发育性口吃的遗传性估计在不同的研究中差异很大；在两个最大的双胞胎研究中，遗传性估计从0.42到0.84不等，每个研究的样本量超过20,000人。这些家族遗传研究在GNPTAB（MIM：607840）、GNPTG（MIM：607838）、NAGPA（MIM：607985）和AP4E1（MIM：607244）中发现了重要的命中率，尽管在不同的研究中发现的位点几乎没有一致性，表明结果可能是针对被测家族的。后续研究表明，GNPTAB的中断导致胼胝体中星形细胞病变的缺陷和小鼠发声的中断。这些星形细胞在口吃发病中的作用没有得到很好的描述；然而，最近的研究促使越来越多的证据表明，多巴胺受体D2阻断剂可以影响口吃行为，也许是因为纹状体中星形细胞的代谢增加。
这些研究表明，来自基底神经节的多巴胺投射可能有助于语言和发声的障碍，这些发现可能支持药物治疗手段。最近的证据还表明，A组β-溶血性链球菌（GAS[MIM: 607395]）感染引起的自身免疫反应针对基底神经节内的特定细胞类型，是口吃的一个潜在原因。风湿热（MIM: 268240）和其他由GAS引起的后遗症与小儿自身免疫性神经精神疾病有更普遍的联系，并且在历史上与儿童口吃密切相关。
然而，迄今为止，大多数遗传学研究对导致口吃表型的潜在作用机制提供了有限的生物学见解，而且整个联系研究缺乏可复制性，这表明这些遗传风险位点并不能在群体层面上解释口吃的遗传基础。
为了执行一个强大的GWAS，以确定口吃的相关基因位点，在BioVU中应用了PheML，对具有与EHR相关的基因数据的患者进行口吃表型的推算。利用估算的口吃表型作为GWAS的因变量，以确定相关的变体，并生成一个多基因风险预测模型。通过比较GWAS汇总统计与通过国际口吃项目（ISP）获得的独立临床确定的口吃样本集的GWAS结果以及临床确定的病例与匹配的人群对照的多基因风险预测分数的一致性来验证这些结果。这种方法能够在一个大的患者群体中，根据存在的表型特征来推断口吃的表型，该表型接近于发育性口吃的表型，并从大的样本量中积累统计能力，以帮助解决缺乏临床特异性的问题。在这样做的过程中，能够进行一个GWAS，确定与发育性口吃的临床特征相关的全基因组显著变异。
参考文献：
http://dx.doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.004