具有可控单体次序的高分子的制备与合成是当前聚合物领域最具挑战性的任务之一。而大自然中的具有可控单体次序的生物大分子如DNA、RNA及蛋白质等的高级功能已经证明了这类高分子所具有的巨大开发和应用潜力。尽管目前已经有了例如固态肽合成以及类似的技术来构筑次序可控的生物或人造大分子，但是这些技术仍然受到各种各样的限制，例如耗时、高成本、低产率等，而不能大范围、大规模的使用。目前人们试图开发更具效率的可控聚合物合成策略，可控自由基聚合就是目前最有希望的策略之一。其中，原子转移自由基聚合（ATRP）以及可逆加成-断裂链转移聚合（RAFT）等方法被证明可以用于合成特定的次序可控聚合物。值得一提的是，这些方法在具有较高效率的同时，不需要十分复杂的合成设备。尽管目前各类适用于构筑具有指定单体次序的高分子被不断的研究和开发，但是这些方法构筑的次序可控聚合物都具有非常高的分散度。而我们都知道，高分散度的聚合物，其性质会受到一定程度的制约。因此，开发一种方法，在控制单体次序的同时也可以实现对分散度的控制成为解决这类问题的关键。
为此，瑞士苏黎世联邦理工学院的Athina Anastasaki教授团队报告了一种简的、一锅式和快速合成序列可控多嵌段聚合物的方法，可按需控制分散性，同时保持高活性，并且理论和实验分子量和定量产率之间具有良好的一致性。该工作以题为“Concurrent control over sequence and dispersity in multiblock copolymers”发表在《Nature Chemistry》上。
【均聚物分散性控制】
作者认为，通过使用可开关活性的RAFT试剂可以控制在添加不同单体时控制每个单体聚合过程中的分散度。为了证明这一概念。研究人员使用二甲基丙烯酰胺（DMA）作为模型单体。2-[甲基（4-吡啶基）氨基甲硫酰硫基]丙酸甲酯（CTA）作为可切换的RAFT试剂。2,2'-偶氮双（2-甲基丙腈）作为自由基引发剂（相对于 RAFT 试剂为 0.1 当量）以及二甲基甲酰胺 (DMF) 作为溶剂。在没有加酸的情况下，RAFT试剂去质子化。当目标DP为200时，可以获得较宽的单峰分子量分布，此时聚合物的数均分子量为17500，分散度为1.67。与之前报道的实验相比，这一方法显示了其独有的特点：在较高分散度的前提下，单体也具有较高的转化率。进一步的实验发现，在体系中加入硫酸，随着硫酸含量的不断增加，产生的聚二甲基丙烯酰胺（PDMA）的分散度逐渐降低，从1.5逐步降低为1.18。使用这一方法，可以实现在非常高单体转化率的情况下获得具有可调控分散度的具有较高分子量的聚合物（Mn = 17200-17500，分散度Ɖ = 1.18-1.67）。值得注意的是，无论聚合物的分子量和分散度如何，这些聚合物链都具有相同的端基。随后，从酸性环境下的低分散度聚合物体系开始，逐步增加氢氧化钠的量，所获得的聚合物从具有较低分散度又变为具有较高的分散度。这些结果证实，所使用的 RAFT 试剂的活性可以分别通过质子化和去质子化增加或减少吡啶基团的吸电子能力来调节。
图1. 分散度可控聚合物的合成
【五嵌段聚合物分散度的调节】
随后研究人员又通过调节RAFT试剂的活性来定制多嵌段共聚物的分散性。通过将DP设置为200，可以最大程度的减少缺陷链的数量。目标分散度为1.1和1.7时，缺陷链的比例约为0和0.2%。为了研究端基保真度，合成了两种低分子量 PDMA 聚合物——第一种在不添加酸的情况下（产生较高的 Ɖ），第二个使用过量的酸（产生较低的 Ɖ）。然后通过电喷雾电离-质谱法表征这两种聚合物（未经进一步纯化）。令人高兴的是，即使在不存在酸的情况下，主要的聚合物峰分布也对应于预期的 PDMA，带有 RAFT 端基。
在考虑这些数据后，研究人员通过顺序添加三种不同的丙烯酰胺单体，合成使 Ɖ 值逐渐下降的序列控制的五嵌段共聚物。首先，以接近定量的转化率 (98%) 获得聚 (4-丙烯酰吗啉) 嵌段。该嵌段具有宽分子量分布，Mn = 11900，Ɖ = 1.66。实验和理论预测之间具有良好的一致性。在添加第二单体 (DMA) 和少量 H2SO4（0.65μl，18 M，0.41 当量）时，二嵌段聚合物的分散度明显降低（Mn = 22200，Ɖ = 1.50），这伴随着向更高分子量的明显转变。Ɖ 的降低归因于酸的添加和 RAFT 试剂的部分质子化，因为在没有酸的情况下，二嵌段甚至五嵌段可以保持同样高的 Ɖ。当第二组分单体几乎完全转化时，将另一份酸（1.5 µl，0.95 当量）与第三种单体二乙基丙烯酰胺一起加入，以产生分散度进一步降低的三嵌段聚合物（Mn = 32,600，Ɖ = 1.41）。随着酸添加量的逐渐升高以及连续的单体添加量，这个过程再重复两次，得到四嵌段（2.0 µl H2SO4，1.26 当量，Mn = 44,300）和五嵌段（3.8 µl H2SO4，3.75 当量，Mn = 65,300， Ɖ = 1.34 和 Ɖ = 1.22 ）的共聚物。前期报道的具有分散度控制的工作均为通过聚合物链转移的积累实现的，在这一工作中却很少观察到链终止，并且聚合物始终保持单峰。
相反的过程也能进行。首先使用过量硫酸制备具有窄分子量分布的 PDMA（Mn = 11,500，Ɖ = 1.16），为了逐渐增加 Ɖ，进行了四次后续单体添加，其中添加的碱 (NaOH) 的量缓慢增加。这几个过程都具有非常高的单体转化率，聚合物的分散度也从均聚物的1.16转变为五嵌段共聚物的1.60。
为了实现对多嵌段共聚物中每一嵌段分散度的完全控制，作者进行了如下实验：1）(1) 均聚物和二嵌段的 Ɖ 高，(2) 均聚物的 Ɖ 高，二嵌段的 Ɖ 低，以及 (3) 低 Ɖ 均聚物和高 Ɖ二嵌段。其中第三种聚合物最具挑战性。对于所有二嵌段实验，研究人员使用DMA 和 4-丙烯酰吗啉 (NAM) 用作单体。使用上述方法首先合成具有较高分散度（Ɖ = 1.60）的均聚物，由于该方法对聚合物端基的高保真度，活性RAFT端基的存在允许可控制分散度的第二嵌段的继续生长（二嵌段聚合物Mn = 12000， Ɖ = 1.66）。另外，在高分散度的均聚物形成后将第二嵌段单体与过量硫酸一起加入，则可以获得低分散性的二嵌段共聚物（Ɖ = 1.19）。同时，使用过量硫酸合成具有较低分散度的PDMA后，将过量硫酸与第二单体同时加入，可以获得具有较高分散度（Ɖ = 1.58）的第二嵌段共聚物。使用类似的交替加入对应单体及酸或碱的步骤，也可以实现每一嵌段均可定制分散度的多嵌段共聚物的合成。
图2. 分散度可定制双嵌段聚合物的合成
【单体的扩展】
除了上述使用的几种单体，该工作中还尝试了其他几种不同的单体。其中包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、苯乙烯等共轭单体以及一些非共轭单体如醋酸乙烯酯、N-乙烯基咔唑以及N-乙烯基吡咯烷酮等。数据表明，该方法对多种单体均可实现分酸度的定制。
总结，该工作通过使用通过酸碱可调节活性的RAFT试剂实现了对均聚物、二前端共聚物以及多嵌段共聚物的分酸度的调节。得益于活性RAFT在合成过程中的高保真度，使得聚合物链的端基始终是该RAFT片段，因此可以实现对嵌段共聚物每一嵌段分散度的单独定制。该方法将为未来合成具有更多功能性的先进的序列控制材料打开大门，这些新型聚合物将会被应用于各种领域，包括相分离、溶液自组装、流变学、大分子折叠和 药物输送等。