来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
放疗在临床上被广泛用于治疗多种癌症，但其治疗效果受到肿瘤免疫抑制的严重影响，这主要由癌细胞代谢改变驱动。
2021年11月12日，苏州大学冯良珠及刘庄共同通讯在Advanced Materials（IF=31）在线发表题为“Coordination Polymer-CoatedCaCO3Reinforces Radiotherapy by Reprogramming the Immunosuppressive Metabolic Microenvironment”的研究论文，该研究通过将碳酸钙 (CaCO3) 纳米颗粒与 4-苯基咪唑 (4PI)（一种吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO-1) 抑制剂）以及锌离子通过配位反应，制备了一种 pH 响应纳米药物，旨在加强放射治疗的治疗效果。
所获得的 pH 响应纳米药物，被称为酸度-IDO1-调节纳米颗粒（AIM NPs），能够立即中和质子，并释放 4PI 以抑制 IDO1 介导的犬尿氨酸（Kyn）在肿瘤积累时的产生。因此，AIM NPs 治疗可以通过引发有效的抗肿瘤免疫显著提高放疗对小鼠 CT26 和 4T1 肿瘤的治疗效果。此外，表明这种联合治疗可以通过远隔效应有效抑制未治疗的远处肿瘤的生长，以及引发长期免疫记忆反应来抑制再次攻击的肿瘤的生长。这项工作突出了一种同时中和肿瘤酸度和抑制 IDO1 以加强放射治疗的新策略，有望通过引发强大的抗肿瘤免疫抑制肿瘤转移和复发。
另外，2021年3月31日，苏州大学刘庄团队在Advanced Materials（IF=31）在线发表题为”ATP‐Responsive Smart Hydrogel Releasing Immune Adjuvant Synchronized with Repeated Chemotherapy or Radiotherapy to Boost Antitumor Immunity“的研究论文，该研究开发了一种智能水凝胶，可响应反复应用的化学/放射疗法释放免疫佐剂。在此，藻酸盐与三磷酸腺苷（ATP）特异性适体缀合，该适体与免疫佐剂CpG寡核苷酸杂交。肿瘤内注射后，原位形成基于藻酸盐的水凝胶。有趣的是，低剂量的奥沙利铂或X射线在诱导肿瘤细胞ICD的同时，可能触发ATP的释放，后者与ATP特异性适体竞争性结合，从而触发CpG释放。因此，智能水凝胶可以释放与低剂量重复化学/放射疗法同步的免疫佐剂，在消除已建立的肿瘤方面获得显著的协同反应。此外，在智能水凝胶的辅助下反复进行放射治疗可以抑制远处的肿瘤转移，特别是与免疫检查点阻滞相结合时。这项研究提出了一种概念上新的策略，以临床相关的方式加强与反复低剂量化学/放射治疗相一致的癌症免疫治疗（点击阅读）。
2020年8月14日，苏州大学刘庄及杨凯共同通讯在Science Advances在线发表题为“Bacteria-triggered tumor-specific thrombosis to enable potent photothermal immunotherapy of cancer”的研究论文，该研究发现静脉注射后减毒的沙门氏菌会在各种类型的实体瘤中增殖，但在正常器官中会迅速清除，而不会产生明显的毒性。细菌引起的炎症将通过破坏肿瘤血管来触发被感染肿瘤中的血栓形成。如通过光声成像所观察到的那样，六种类型的测试肿瘤都将变成具有强烈的近红外吸收的深色。在激光照射下，那些细菌感染的肿瘤将被有效消融。由于具有免疫刺激功能，这种基于细菌的光热疗法（PTT）随后会触发抗肿瘤免疫反应，可以通过免疫检查点阻断来进一步增强抗肿瘤免疫反应，从而有效地抑制外源性肿瘤的生长。基于细菌的PTT后，还观察到了强大的免疫记忆效应，可以抵抗再发的肿瘤。该研究工作证明细菌本身可以充当肿瘤特异性PTT剂，从而使光免疫疗法癌症治疗能够抑制肿瘤转移和复发（点击阅读）。
2020年7月24日，苏州大学刘庄及程亮共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Preparation of TiH1.924 nanodots by liquid-phase exfoliation for enhanced sonodynamic cancer therapy”的研究论文，该研究通过液相剥离法可以高效地制备纳米级金属氢化物，其剥离效率取决于剥离试剂与氢化物材料表面能的匹配程度。进一步的实验结果证明，得到的TiH1.924纳米点在超声作用下能产生活性氧自由基（ROS），表现出高效的声敏化效应。同时，TiH1.924纳米点具有强的近红外（NIR）吸收，利用其温和的光热效应增强肿瘤内的血流和改善肿瘤的氧含量，实现了光热-声动力协同治疗。另外，绝大部分的超小TiH1.924纳米点可以从体内清除，大大提高其生物安全性，奠定了金属氢化物纳米材料在生物医学中的广阔应用前景（点击阅读）。
癌细胞代谢途径的改变已被证明是促进肿瘤进展和治疗失败的驱动力之一。最近的进展表明，癌细胞可以进行效率较低的有氧糖酵解，从而能够快速产生三磷酸腺苷和其他代谢中间体。然而，乳酸是有氧糖酵解的副产物，会逐渐酸化肿瘤微环境 (TME)，同时淋巴引流系统功能失调。此外，在适应快速肿瘤生长，TME 内的多种细胞也表达高水平的营养物质，消耗相关胞外酶（例如，吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO-1)、精氨酸酶 1 和 CD73），从而导致多种免疫抑制代谢物的积累。
它们将共同努力，通过促进这些抗肿瘤效应物（如 T 细胞）的耗竭和凋亡，使这些实体瘤免于免疫监视，同时激活这些免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞 (Tregs)、髓源性抑制细胞 (MDSCs) 和肿瘤相关巨噬细胞。最近，越来越多的实验和临床证据表明，重编程免疫抑制性代谢性 TME 可以使多种癌症治疗受益。
放射治疗 (RT) 利用高能电离辐射产生的活性氧 (ROS) 诱导细胞凋亡，是临床上主流的癌症治疗策略之一，能够通过远隔效应抑制转移性肿瘤的生长。然而，大量证据表明，TME 严重削弱了其治疗效果，因此远不能令人满意。此外，最近的几项研究表明，这些 IDO1 抑制剂（例如，Epacadostat、Indoximod、PF-06840003、Navoximod）还可以通过逆转 Kyn 积累诱导的免疫抑制性 TME 来显著增强 RT 的治疗效果。此外，多项开创性研究发现，酸性培养物中的细胞对辐射的抵抗力更强，尽管尚未清楚阐明这种依赖于 pH 值的辐射抗性的详细机制。因此，探讨肿瘤酸中和作用对放射治疗疗效的影响具有重要意义。
CaCO3作为一种生物相容性生物矿物质，最近被发现能够通过与 TME 内的质子反应来中和肿瘤酸度，从而提高化疗和免疫治疗的疗效。在此，该研究提出了一种有前景的策略来加强治疗效果。通过用 4PI-Zn 的配位有机聚合物包覆CaCO3纳米颗粒制备的 pH 响应纳米药物，重新编程免疫抑制代谢微环境来进行放射治疗。
文章模式图（图源自Advanced Materials）
获得的 4PI-Zn@CaCO3纳米颗粒（称为酸度-IDO1-调节纳米颗粒，AIM NPs）具有优异的 pH 依赖性解离和 4PI 释放行为，可有效逆转酸度诱导的放射抗性并抑制免疫抑制性 Kyn 的产生。在肿瘤积累时，这种 AIM NPs 可以有效地中和肿瘤酸度并抑制色氨酸 (Trp) 代谢，从而与外部 X 射线照射协同抑制鼠 CT26 和 4T1 肿瘤的生长。
详细的机制研究表明，这种联合治疗可以通过增加肿瘤浸润CD8+T 细胞、NK 细胞和促炎 M1 型巨噬细胞的频率，同时抑制免疫抑制性 MDSCs、Tregs 和 M2-型巨噬细胞。因此，这种联合治疗不仅可以引发更有效的远隔效应来抑制远处未治疗肿瘤的生长，而且还可以引发长期免疫记忆反应来抑制再次攻击的肿瘤的生长，突出了其有利于放射治疗的前景，抑制肿瘤转移，防止肿瘤复发。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202106520
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