来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
OTULIN 是一种线性去泛素化酶，可负向调节核因子 κB (NF-κB) 信号通路。患有 OTULIN 缺乏症的患者，称为 otulipenia 或 OTULIN 相关的自身炎症综合征，由于 NF-κB 活化增加而出现早发性严重全身炎症。otulipenia 的分子发病机制知之甚少。
2021年11月19日，浙江大学周青及俞晓敏共同通讯在ScienceAdvances在线发表题为“Deubiquitination of proteasome subunits by OTULIN regulates type I IFN production”的研究论文，该研究发现OTULIN 缺乏症患者的全血、外周血单核细胞、单核细胞和血清中的 I 型干扰素 (IFN-I) 信号显著激活。该研究在 CRISPR 产生的 OTULIN 缺陷细胞系中观察到类似的免疫学发现。
从机制上讲，该研究将蛋白酶体亚基鉴定为 OTULIN 去泛素化酶活性的底物，并证明 OTULIN 缺陷细胞中的蛋白酶体失调是 IFN-I 激活的原因。这些结果揭示了线性泛素化在蛋白酶体功能调节中的重要作用，并表明蛋白酶体相关自身炎症综合征和 OTULIN 缺乏症的发病机制之间存在联系。
OTULIN [具有线性连接特异性的卵巢肿瘤 (OTU) 去泛素化酶] 是一种蛋氨酸 1 (M1) 连接的去泛素化酶，可与 LUBAC（线性泛素链组装复合物）相互作用以去除由 LUBAC 生成的线性泛素链。与 LUBAC 的催化亚基血红素氧化铁反应元件结合蛋白 2 (IRP2) 泛素连接酶-1 (HOIL-1) 相互作用蛋白 (HOIP) 结合，将 OTULIN 募集到肿瘤坏死因子受体 (TNFR) 复合物并抑制核κB 因子 (NF-κB) 通路。
OTULIN 还从其他底物中去除线性泛素链，包括 NF-κB 必需调节剂 (NEMO)、受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 和 A20，以减弱 NF-κB 信号传导。HOIP-OTULIN 相互作用的丧失会降低 OTULIN 限制 LUBAC 诱导的 NF-κB 激活的能力。由于 TNFR1 和 RIPK1 激酶活性介导的促炎细胞死亡，表达无催化活性的 OTULIN 的敲除小鼠在妊娠中期死亡。OTULIN 的磷酸化可调节 RIPK1 泛素化并促进坏死性凋亡。
在人类中，OTULIN 中的双等位基因丧失功能 (LoF) 突变会导致 otulipenia ，也称为 OTULIN 相关自身炎症综合征 (ORAS)，这是一种以发烧、中性粒细胞皮炎、脂膜炎、关节痛为特征的自身炎症疾病/关节炎、淋巴结肿大、肝脾肿大、胃肠道炎症和发育迟缓。这种潜在的致命疾病很少见，因为迄今为止文献中仅报道了 7 名患者。
otulipenia 的分子发病机制知之甚少。有缺陷的 OTULIN 功能导致 M1 泛素介导的信号传导上调和骨髓细胞中自发的 NF-κB 激活。来自患者的成纤维细胞和单核细胞对 TNF 诱导的细胞死亡敏感，并且在皮肤损伤中观察到凋亡细胞增加 。使用 TNF 和白细胞介素-1 (IL-1) 抑制剂治疗有效降低 OTULIN 缺陷患者的炎症负担。小鼠中的 OTULIN 功能障碍导致 I 型干扰素 (IFN-I) 以依赖 RIPK1 的方式产生。然而，尚未研究 IFN-I 对患者炎症表型的影响。
在这项研究中，证明了IFN-I 在 otulipenia 患者的原代细胞中激活，并将蛋白酶体成分鉴定为 OTULIN 介导的线性去泛素化的底物。这些研究扩展了研究人员对 otulipenia 病理生理学的理解，并在临床相关但基因不同的自身炎症疾病之间提供了意想不到的分子联系。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abi6794
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