抗原刺激促进了T细胞代谢的重新规划，以满足增加的生物合成、生物能量和信号传递的需求。
11月11日，来自范德比尔特大学医学中心的研究人员在Immunity上在线发表了题为“MTHFD2 is a metabolic checkpoint controlling effector and regulatory Tcell fate and function”的研究论文，发现MTHFD2是一个整合嘌呤代谢和致病效应细胞信号的代谢检查点，是1C代谢途径中的一个潜在治疗目标。
适应性免疫反应的有效动员需要强有力地激活CD4+T细胞以进行快速的细胞生长和增殖。这涉及到由营养传感器mTORC1驱动的代谢重编程，从分解代谢的静止状态到生物合成、生物能量和信号需求增加的合成代谢生长状态。根据细胞因子环境，CD4+T细胞分化为效应性和调节性亚群，这些亚群具有驱动其效应性功能的不同代谢程序。这些亚群的平衡对于正常的免疫力，同时防止炎症性和自身免疫性疾病至关重要。例如，多发性硬化症（MS）的特点是白细胞介素-17（IL-17）产生的Th17细胞增加，而抑制性调节T（Treg）细胞减少或无效。瞄准这些T细胞亚群的特定代谢程序为免疫治疗提供了一种替代方法。
基于细胞代谢的治疗始于1948年，当时抗叶酸化疗剂被证明对患有急性淋巴细胞白血病的儿童有效。叶酸有助于嘌呤生物合成的一碳（1C）代谢，生成甲基供体，并维持细胞的氧化还原平衡。此后，许多药物，包括甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶（5-FU）和巯基嘌呤（6-MP），都被开发出来，针对这一途径。快速增殖的细胞，包括癌细胞和活化的T细胞，共同依赖这些途径来合成DNA和RNA。MTX仍然常用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎（RA）。然而，由于靶向酶的广泛表达，这些治疗药物与常见和潜在的严重不良反应有关。识别在感兴趣的细胞群中具有选择性重要性的代谢酶靶点，可以开发出更安全、更有效的免疫治疗药物。
1C代谢包括叶酸和蛋氨酸循环与单碳单位的转移。丝氨酸作为1C供体，将四氢叶酸（THF）激活为5,10-亚甲基THF，并同时产生甘氨酸。然后，5,10-亚甲基THF可以使用NAD（P）进行氧化，生成嘌呤前体10-甲酰THF。或者，10-甲酰基THF可以以ATP依赖的方式从甲酸盐和THF合成。在细胞途径中，10-芳基THF的产生是由亚甲基THF脱氢酶1（MTHFD1）介导的。MTHFD1的缺失使细胞对细胞膜上的10-甲酰THF感到饥饿，削弱了嘌呤的生物合成能力，MTHFD1的突变导致严重联合免疫缺陷（SCID）。线粒体途径依赖于线粒体MTHFD2和MTHFD1-like（MTHFD1L）。
MTHFD2是所有肿瘤中最高度诱导和过度表达的基因之一。虽然在胚胎发育过程中广泛上调，但MTHFD2在大多数成人组织中几乎没有表达。在抗癌治疗中，MTHFD2的抑制可能导致氧化应激增加，甘氨酸依赖，以及嘌呤合成不足。MTHFD2缺乏也可以通过多种机制抑制mTORC1的活性，包括通过鸟嘌呤耗竭和随后抑制mTORC1激活的GTP酶Rheb。MTHFD2缺乏也会导致嘌呤合成途径中间产物的积累，包括单磷酸腺苷（AMP）类似物5-氨基咪唑甲酰胺核糖核苷酸（AICAR），它可以激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）以抑制mTORC1。
由于1C代谢整合了多种营养输入，并且在治疗上是可操作的，研究了1C代谢在CD4+T效应器（Teff）和Treg细胞亚群中的作用。通过在原代小鼠T细胞中进行基于CRISPR-Cas9的无偏见体内靶向筛选，发现MTHFD2是一个在炎症性疾病患者中也持续上调的命题。值得注意的是，MTHFD2的缺失损害了Teff细胞的增殖和功能。MTHFD2的缺乏也促进了FoxP3的异常表达和Th17细胞的抑制活性，同时促进Treg细胞的分化。这些影响与AICAR的积累、嘌呤浓度的降低、mTORC1信号的下调、线粒体代谢的增加，以及DNA和组蛋白甲基化的改变有关。在体内，以MTHFD2为靶点，可以防止多种炎症性疾病模型。这些数据表明，MTHFD2作为Th17和Treg细胞的代谢检查点，并强调了这种酶作为抗炎免疫疗法的目标的潜力。
参考文献：
http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2021.10.011