普通型软骨肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，对传统的放化疗均不敏感，一旦肿瘤无法通过手术彻底切除或发生转移，国内外的诊疗指南均无推荐方案，国内目前亦无专门针对软骨肉瘤的注册临床试验，导致患者陷入无药可治的绝境。近年，有个案报道提供了使用PD-1抗体单药免疫治疗对转移的普通型软骨肉瘤患者实现肿瘤假进展后退缩的资料。因此，深入分析普通型软骨肉瘤的免疫微环境、评估免疫治疗对该肿瘤的疗效，有望为普通型软骨肉瘤的系统性治疗带来零的突破。
近日，附属二院骨科叶招明、李冰皓团队以浙江大学为唯一通讯单位在肿瘤学权威期刊《Clinical Cancer Research》（IF=12.53）在线发表了题为“Fresh tissue multi-omics profiling reveals immune classification and suggests immunotherapy candidates for conventional chondrosarcoma”的研究论文，在世界上首次从单细胞水平对普通型软骨肉瘤进行了免疫分型，发现普通型软骨肉瘤中存在“免疫衰竭”亚型，且临床治疗中使用PD-1抗体免疫治疗获益的患者均符合该亚型，其机制包括肿瘤IDH1/2突变导致肿瘤局部趋化因子浓度升高促进免疫细胞的归巢和识别。
研究团队通过近3年时间收集98例新鲜的普通型软骨肉瘤手术切除标本，利用多色流式细胞术定量分析其免疫细胞组成，并在其中的22例进行完整的质谱流式（CyTOF）分析，绘制了普通型软骨肉瘤的免疫细胞图谱，发现普通型软骨肉瘤是一种富含CD68hiCD11c+树突状细胞的肿瘤，且可以分为3种免疫亚型，分别为高度免疫抑制的“G-MDSC优势型”、富含树突状细胞和T细胞的“免疫衰竭型”、及免疫细胞浸润极少的“免疫沙漠型”。随后研究团队使用包括全外显子测序、影像学资料和病理资料在内的多组学手段，发现IDH1/2突变、磁共振T2相的瘤周水肿、病理高级别是普通型软骨肉瘤中存在免疫反应的生物标记，同时符合以上三个条件的肿瘤对应“免疫衰竭”亚型。
在临床治疗中，团队回顾了参研单位中既往采用PD-1抗体免疫治疗的普通型软骨肉瘤病例，发现迄今为止所有3例通过免疫治疗获益患者的分子和临床特征均符合“免疫衰竭型”。此外，其中1例类似国外团队报道的治疗情况，亦出现了肿瘤先增大、后缩小的假进展后退缩的现象。因此，研究团队认为，“免疫衰竭型”普通型软骨肉瘤可能是免疫治疗的获益对象。
在机制研究上，原本缺少免疫细胞浸润的鼠源肿瘤中敲入突变IDH能显著提高肿瘤内免疫细胞的数量，且使用以PD-1抗体为基础的免疫治疗能控制肿瘤生长、显著延长荷瘤鼠生存期。进一步探讨IDH突变促进免疫细胞浸润的机制发现，趋化因子CXCL12在这过程中发挥了关键作用。IDH突变的肿瘤具有显著更高的CXCL12浓度，局部高浓度的CXCL12能促进树突状细胞向肿瘤组织归巢，使树突状细胞接触肿瘤的新抗原、开始抗原递呈过程，继而分泌CXCL9、CXCL10等I类趋化因子促进外周的T细胞向肿瘤组织归巢发挥杀伤作用。在动物模型中，无论是使用小分子拮抗药物还是CXCL12敲低，均能逆转IDH突变敲入带来的免疫浸润提高。
本研究是临床转化医学研究的典型案例，基于临床问题和临床需求，在观察到临床现象之后，利用充足的临床资源分析罕见肿瘤的免疫学特征，发现部分普通型软骨肉瘤可能对免疫治疗敏感，进而研究可能机制，为该难治性肿瘤的系统治疗带来全新的思路。
研究团队利用该研究成果，牵头组织了多中心的注册临床试验，在更大的队列中验证免疫治疗对普通型软骨肉瘤这一难治肿瘤的疗效。团队基于前期成果亦于今年获得国家自然科学基金面上项目，继续深入研究软骨肉瘤中IDH突变影响免疫反应的详细机制。
附属二院骨科李冰皓主治医师、李国奇博士后、严晓波副主任医师为本研究第一作者，林秾主任医师和叶招明教授为通讯作者。
原文链接
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34426437/
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/10/13/1078-0432.CCR-21-1893.long