心血管疾病严重危害人类健康，其中心肌梗死每年导致740万人死亡。尽管冠脉溶栓、心脏介入等措施在心梗急救上取得巨大成功，但AMI的发病率和死亡率依然很高，许多心梗患者会发展为心力衰竭，提示当前AMI的防治策略存在不足。AMI会触发机体强烈的炎症反应，进而导致心脏内中性粒细胞和单核/巨噬细胞数量迅速增加。临床数据显示，AMI患者的主要不良心血管事件与中性粒细胞增多具有相关性，因此通过调控中性粒细胞数量和功能可作为AMI潜在治疗策略。Gasdermin D (GSDMD) 是调节细胞炎性坏死(细胞焦亡) 的关键分子，在AMI后强烈的炎症反应能够介导巨噬细胞释放大量的IL-1β，后者可动员骨髓来源免疫细胞浸润至受损组织。但在AMI后，中性粒细胞的GSDMD如何影响其自身的生成和招募仍知之甚少，在此过程中性粒细胞如何通过GSDMD来调节IL-1β的释放也需进一步探究。
2021年11月9日, 同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属东方医院项耀祖教授课题组在Journal of Clinical of Investigation 在线发表了题为Gasdermin D inhibition confers antineutrophil mediated cardioprotection in acute myocardial infarction的研究成果，为AMI后中性粒细胞生成和招募的分子调控机制提供了新见解，并明确GSDMD可作为改善心室重构和减少AMI后心力衰竭的潜在靶点。
为了探究GSDMD在AMI中的作用，项耀祖教授课题组首先采用AMI小鼠模型，证明AMI可以诱导心脏组织GSDMD的表达和激活，并伴随中性粒细胞的增多。其次，利用GSDMD基因缺失小鼠，研究人员发现AMI后该小鼠心脏梗死面积显著降低，心脏功能得到改善，小鼠的存活率显著提高。进一步研究证明，GSDMD的缺失减少了AMI后心肌纤维化程度和IL-1β (髓系来源) 的产生，而该过程与NLRP3炎性小体激活无关。他们首次发现：缺失GSDMD的小鼠与野生型小鼠相比，在AMI后早期心脏中性粒细胞、单核/巨噬细胞数量减少，导致了心脏浸润的髓系细胞释放的IL-1β 减少。随着AMI进程的持续，GSDMD敲除小鼠与野生型小鼠相比，心脏浸润的单核/巨噬细胞数量减少，而中性粒细胞数量与野生型小鼠相当。此时，髓系细胞释放的IL-1β水平趋于一致，表明GSDMD缺失的中性粒细胞此时释放IL-1β的能力增强，这可能是由于GSDMD缺失的中性粒细胞自噬增加引起的。
通过骨髓移植和中性粒细胞清除实验，研究人员阐明了AMI早期髓系来源中性粒细胞的过量产生和招募，可加剧AMI的损伤。因此，阻断早期中性粒细胞的产生和招募能够起到心脏保护作用。随后，GSDMD的药理学抑制研究再次表明，necrosulfonamide (NSA)通过抑制GSDMD可以减少AMI早期心脏中性粒细胞的浸润，进而减少心脏梗死面积、增强心功能，以此赋予AMI后的心脏保护作用。更为重要的是, 通过对心肌梗死患者PCI术后心脏功能和外周血中性粒细胞及单核细胞的临床数据分析发现：患者PCI术后心功能和中性粒细胞数量呈负相关, 提示AMI早期低水平的中性粒细胞具有心脏保护作用。
这项工作首次发现了AMI后骨髓衍生的中性粒细胞可以通过GSDMD调控自身生成和招募，并参与AMI早期的炎症反应，该过程涉及非细胞焦亡的调节网络，控制IL-1β的释放，最终起到心脏保护作用。该项工作阐明GSDMD介导的AMI炎症反应调节机制，为缺血性心脏病提供新的治疗策略和潜在靶点。
同济大学生命科学与技术学院、同济大学附属东方医院项耀祖教授为本文的通讯作者。同济大学生命科学与技术学院博士生姜凯、涂梓卓和陈坤研究员为该论文的共同第一作者。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金委、上海市科委等项目的支持。