树鼩能感染多种人类病毒，如丙型肝炎病毒、新冠病毒（Zool Res2020）等，是一种极具潜质的病毒感染实验动物。近年来，姚永刚团队与合作者对树鼩基因组进行了解析，一方面确定了树鼩是灵长类动物的近亲，另一方面也为利用树鼩创建病毒感染模型奠定了基础（KIZ version 1,Nat Commun2013; KIZ version 2,Zool Res2019; KIZ version 3,Zool Res2021）。我们的研究发现，树鼩基因组中天然缺失了重要的抗病毒天然免疫基因RIG-I（PNAS2016）；位于天然免疫上游的接头蛋白STING在树鼩细胞中存在两种不同大小的异构体，分别调节抗DNA病毒和抗RNA病毒反应（J Immunol2020a）；位于线粒体的接头蛋白MAVS可被丙型肝炎病毒编码的丝氨酸蛋白激酶NS3/4A切割，进而抑制下游IRF3介导的干扰素β的产生，但不影响NF-κB信号通路的激活状态，这可能是树鼩易感丙型肝炎病毒，却难以形成持续性感染的原因（J Immunol2020b）。我们对树鼩的干扰素刺激基因（interferon stimulated genes，ISGs）进行了进一步的研究，发现树鼩2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶家族（2’，5’-Oligoadenylate synthetase，OAS）成员OASL1可与细胞中免疫因子tMDA5和tMAVS相互作用，促进tMDA5-tMAVS介导的干扰素β的产生（J Immunol2020c）。这些从树鼩抗病毒天然免疫信号通路的识别受体、接头蛋白到下游效应分子进行的研究发现，显示了树鼩天然免疫基因的适应性与多样性。
近期，我们对树鼩另一个干扰素刺激基因鸟苷酸结合蛋白1（Guanylate-binding protein 1, GBP1）的抗病毒作用和机制进行了研究。我们首先鉴定了树鼩鸟苷酸结合蛋白家族，发现在树鼩原代肾细胞上过表达GBP1可以显著抑制水泡性口炎病毒（VSV）和1型单纯疱疹病毒（HSV-1）感染（Dev Comp Immunol2019）。在我们构建的永生化树鼩肾细胞系TSR6细胞中，敲除GBP1可以促进VSV和HSV-1感染，且树鼩GBP1通过竞争性结合VSV的磷蛋白，抑制VSV基因组转录，从而发挥抗病毒作用（Cytokine2021）。进一步研究发现，树鼩GBP1可以与树鼩STING相互作用。STING可以感知DNA病毒入侵，通过激活干扰素表达或者启动自噬发挥抗病毒作用。树鼩GBP1与STING相互作用对STING激活的IFN表达没有影响，但可以促进自噬。在人类细胞中，STING可以直接与自噬相关蛋白SQSTM1和LC3相互作用，启动自噬；而在树鼩中，STING不能与SQSTM1和LC3直接相互作用，但树鼩GBP1可以同时与STING、SQSTM1和LC3相互作用，发挥“桥梁”的作用，帮助STING与SQSTM1和LC3形成复合物，最终促进自噬，抑制HSV-1感染。
该研究“TupaiaGBP1 interacts with STING to initiate autophagy and restrict herpes simplex virus type 1 infection”于近日发表在《The Journal of Immunology》（https://www.jimmunol.org/content/early/2021/11/03/jimmunol.2100325）。古天乐博士为第一作者，姚永刚研究员为通讯作者。该研究得到国家自然科学基金委、中国科学院与云南省等资助。
图1树鼩GBP1抑制HSV-1感染的潜在机制