没有什么生活经历比确诊阿尔茨海默症(AD，也就是俗称的老年痴呆)更能引起人们的担忧。直到1980年代，公众几乎都不知道它，它是发达国家10种最常见的致命疾病之一，缺乏改善疾病的治疗方法。老年痴呆影响所有种族的人；在美国，非裔美国人的患病率是欧洲裔美国人的两倍。据估计，晚年痴呆症（其中AD约占60%）对社会的累积财务成本超过心脏病和癌症。这种令人沮丧的现实现在可能正在发生变化。已经确定了包含淀粉样蛋白斑块[淀粉样蛋白-β(Aβ)]和神经原纤维缠结(tau)的关键蛋白质的特性，它们定义了AD的神经病理学。结合广泛的遗传研究，提出了服务于记忆和认知的大脑网络中的一系列病变形成。针对这些蛋白质的抗体正在进行高级试验，清除Aβ的阿杜卡木单抗最近获得批准，但并非没有争议。
通过对APP（Aβ前体蛋白）和早老素（γ-分泌酶的催化亚基，裂解APP以产生Aβ）中罕见的致病突变的人类进行纵向分析，大家有一个共识：大脑中的生化改变至少开始在认知症状出现的前二十年。在这段漫长的症状前间隔期间，自聚集的Aβ42肽在细胞外积累成最初可溶的寡聚体，然后越来越大的聚合物和不溶性原纤维，伴随着寡聚体与小胶质细胞、星形胶质细胞和无数神经突和突触的质膜的结合（Figure 1）。
Figure 1. 阿尔茨海默病的药物靶点
阿尔兹海默症新型疗法
鉴于此，来自美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院 Ann Romney 神经疾病中心的DENNIS J. SELKOE提出一些测试阿尔茨海默病潜在治疗方法的试验已经显示出“疾病改变的证据”，淀粉样蛋白斑块的减少（假设会导致认知能力下降）以及四种针对淀粉样蛋白的潜在药物所显示的认知能力下降的一些适度减少，淀粉样蛋白的减少在阿尔茨海默病的治疗中发挥了作用。该研究成果以题为“Treatments for Alzheimer's disease emerge”于2021年8月6号发表在《Science》上。
成果被质疑！也许出发点就是错的！
针对上述结论，来自美国国家老龄化研究所的MADHAV THAMBISETTY提出了质疑：减少淀粉样蛋白真的有效吗？
目前几乎没有任何试验显示出效果，即使是具有统计学显着性结果的试验也显示出的效果太小而无法具有临床意义或证明继续治疗是合理的。β-淀粉样蛋白抗体可以降低淀粉样蛋白斑块（细胞外聚集的不溶性β-淀粉样蛋白），但现有数据表明，减少淀粉样蛋白斑块本身并不会导致认知能力下降。
1. 首先：DENNISJ. SELKOE引用的四种药物的六项2或3期试验的数据可在同行评审的文章中获得。四项试验因无效而停止，一项试验Lecanemab呈阴性(阴性Lecanemab试验在12个月时没有达到其主要终点)，只有一项试验达到了其主要终点（对于多那单抗，然而，该试验在144分的量表中仅显示3.2分的益处——试验团队指定的最小临床显着效应量的一半——并且对次要认知和功能结果没有显着影响）。
2. SELKOE推测了过去试验失败的几个原因，但忽略了最明显的原因：治疗目标（β-淀粉样蛋白）本身可能是错误的。正如除烟不能灭火一样，减少淀粉样蛋白斑块可能不会影响阿尔茨海默病的进程。淀粉样蛋白级联猜想表示β-淀粉样蛋白聚集在tau磷酸化和积累之前作为早期疾病触发因素。然而，尽管减少了淀粉样蛋白斑块，donanemab未能降低tau蛋白并增加脑萎缩。
3. 试验数据不支持减少淀粉样蛋白斑块的任何临床益处。donanemab和aducanumab试验者均未报告淀粉样蛋白减少与个体参与者临床结果之间的关联。lecanemab或gantenerumab没有可比较的已发表结果。
作者回应：
针对上述的质疑，DENNISJ. SELKOE本人进行了回复，以“Alzheimer’s drugs: Does reducing amyloid work?—Response”为题发表在最新一期《Science》上。
1.一些β-淀粉样蛋白抗体降低了大脑中用于认知的区域中的淀粉样蛋白沉积物，并伴随着一些认知和日常生活活动的下降速度减慢。美国食品和药物管理局(FDA)对aducanumab的临床药理学审查得出结论，其减少淀粉样蛋白斑块与减缓认知能力下降相关，并且“在过去十年中，这与所有其他6个β-淀粉样蛋白抗体项目一致”。FDA表示，阴性aducanumab ENGAGE试验（NCT02477800）是这种关系的唯一例外，表明这是“潜在的异常值或偶然发现”。
2.对于donanemab和aducanumab，淀粉样蛋白降低与个体患者临床结果之间没有关联的质疑。DENNISJ. SELKOE表示FDA曾申明，将患者随机分配到特定的剂量组很可能会在可能影响结果的已知和未知预后因素之间实现剂量组（即在组水平）之间的平衡。如果患者在组级别随机化（就像它们一样），但终点之间的关系在剂量组内的个体级别进行评估，“这种平衡（预后因素）不再能得到保证”。因此，阿尔茨海默病患者之间的变异性可能太大，无法预期个体与结果的相关性一致，但相关性是在群体水平上看到的。
3.对于抗体试验结果的临床意义的质疑，DENNISJ.SELKOE回应道：阿尔茨海默病领域还没有从患者和家庭的角度确定什么构成临床意义的定量指南。在一项具有临床意义的变化的研究中，临床痴呆评分(CDR-SB)量表的1到2分恶化是认知正常到中度严重痴呆的平均变化，但在轻度认知障碍水平上，根据临床医生（而非患者或护理人员）的判断，CDR-SB中<1(.98)被认为是有意义的。
真理越辩越明，道理越讲越清，做科研就要敢于质疑，敢于基于事实提出见解看法，这样会更快促进科学的进步。也希望科学家们早日研发出针对阿尔兹海默症的有效药物。
参考文献：
1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8366
2.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm3288
3.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi6401