周围熟悉的环境会在大脑内形成认知地图，以支持我们实现日常灵活的导航行为，尤其是当行进道路拥堵时，可以通过检索大脑内的认知地图快速选择其他最优路线到达目的地。2014年诺贝尔生理学或医学奖授予了与“大脑空间导航”相关的重要发现-海马的位置细胞和内嗅皮层（entorhinal cortex, EC）的网格细胞。2013年，研究人员借助在体电生理单细胞记录技术在人类的内嗅皮层和内侧前额叶皮层 (medial prefrontal cortex, mPFC)中也发现了网格细胞。最近研究表明，网格细胞在非物理空间的认知任务中也发挥着关键作用。然而，mPFC-EC环路如何交互和协同网格集群信息，完成空间计算以实现灵活导航行为仍然未知。
中国科学院心理健康重点实验室王亮研究组最新研究发现，大脑活动的缓慢节律性神经活动-theta振荡在这一过程中起着至关重要的作用。该研究利用人类颅内脑电信号的高时空分辨率特点，揭示了mPFC-EC环路类网格表征的神经振荡特征，及跨脑区协同性，为人类mPFC-EC环路参与空间信息处理提供了直接证据。
单个神经元通常不会孤立活动，也很难支撑复杂的认知行为，例如导航行为。神经元集群的同步活动会引起局部场电位的改变，形成有节律性的神经振荡，也为脑区间信息交互提供了重要途径。大量研究表明，神经振荡与学习记忆之间存在密切关联。王亮研究组曾经于2018 年发表在 Current Biology 杂志的工作报道了人类内嗅皮层theta振荡可以在介观水平衡量网格细胞活动特征，提示了theta振荡与网格细胞集群之间的重要联系。
此次研究中，研究团队招募在 mPFC 和 EC 脑区植入深部电极的癫痫患者完成空间导航任务(图1 A-C)。这部分病人是因抗癫痫药物治疗无效，需要接受手术治疗的患者，术前临床医生会在患者脑内植入多根深部电极采集场电位信号以精确评估致痫灶的位置。电极植入靶点完全根据治疗目的确定，与此次研究无关。
图 1. (A) 虚拟环境的空间导航记忆任务。(B) 一个网格细胞在环境中的发放野示意图（紫色圆圈）。 被试沿着网格细胞的六个主轴方向上（紫色阴影）移动将越过更多网格野，导致更强的网格集群活动，被介观或宏观层面的脑电测量信号所捕获。 (C) 该研究分析来自mPFC 和 EC中的电极触点（黑色圆圈）。
被试通过控制键盘方向键自由探索虚拟环境，同时需要记住八个不同物体的位置。通过对场电位信号采用参数化线性回归的方法进行分析，计算被试运动方向与不同频率的振荡信号强度之间的关系，发现人类 mPFC 中的 theta 振荡强度受运动方向调制，呈现六周期性活动模式(图2 A和B)，这和研究组于2018年在 EC 中观察到的现象一致。这种调制模式是反映网格编码在介观水平“活动指纹”的有力证据。研究者用相同的方法分析了与mPFC相邻的脑区-OFC和dmPFC，均没有发现六周期调制模式,表明该区域在网格表征中的独特作用(图2C)。
图 2. (A) 与非主轴方向的运动相比，网格主轴对齐的运动期间的 theta 功率更高。 紫色，主轴方向； 灰色，非主轴方向。 (B) 六向调制是mPFC的 theta 振荡独有的特征。(C) dmPFC和OFC均未发现六周期调制模式。
进一步分析发现 EC 和 mPFC 之间的网格偏角具有相似性，表明这些区域协同表征网格信息，以生成用于编码和检索空间记忆的一致性认知地图(图3A)。 跨脑区theta 振荡的同步性与跨脑区的网格表征的强度正相关，并且可以预测该任务中空间记忆的准确性。格兰杰方向性分析揭示在记忆提取阶段，mPFC驱动theta信息流向EC(图3B和C)。
图 3. (A) mPFC 和 EC 具有相似的网格偏角。 (B) 在表现更好的空间记忆提取试次中，theta同步性更强。 (C) 格兰杰方向性分析揭示在记忆提取阶段，mPFC驱动theta信息流向EC。
综上，这项研究首次揭示了跨脑区的网格编码如何参与人类导航行为的神经机制，为mPFC-EC 环路在介观水平如何处理空间信息提供了新见解，有助于构建认知功能在微观和宏观测量手段之间的桥梁（相关内容请见团队成员与合作者的研究综述）。许多神经退行性疾病的核心认知功能症状涉及空间定位和定向缺陷，例如阿尔茨海默病。因此，了解空间记忆功能潜在的神经机制至关重要，该研究成果一定程度上也有助于此类神经疾病新型生物标志物的开发。
该研究得到中国博士后科学基金（2019M660850）、中国科学院特别研究助理项目、中国科学院战略性先导科技专项（XDB32010300）、国家自然科学基金（31771255、32020103009、 81771388） 和 中国科学院创新交叉团队项目 (JCTD-2018-07)等项目资助。
心理所博士后陈栋是该研究论文的第一作者，王亮研究员为唯一通讯作者。这项工作还得到了来自清华大学玉泉医院周文静主任、北京儿童医院梁树立主任、德国波鸿鲁尔大学和德国弗莱堡大学的研究人员的大力支持。研究成果发表于《科学》杂志子刊 Science Advances。
论文信息：
D. Chen, L. Kunz, P. Lv, H. Zhang, W. Zhou, S. Liang, N. Axmacher, L. Wang, Theta oscillations coordinate grid-like representations between ventromedial prefrontal and entorhinal cortex. Science Advances 7: eabj0200 (2021).
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj0200