间充质干细胞根据机械感应的累积效应采取分化途径。细胞的机械微环境在发育过程中发生了很大的变化，从细胞通常被其他细胞包围的早期阶段开始，一直到细胞通常被细胞外基质包围的后期阶段。细胞如何消除对这些机械微环境的一些记忆，同时锁定对其他微环境的记忆，目前尚不清楚。
2021年10月28日，来自西安交通大学林敏等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Mechanics-driven nuclear localization of YAP can be reversed by N-cadherin ligation in mesenchymal stem cells”的研究论文，开发了一个材料培养系统，用于修改和测量细胞保留机械感应累积效应的程度。通过定义和可编程的材料系统，控制储存和去除与间充质干细胞的机械记忆有关的蛋白质是可能的。
人类间充质干细胞（hMSCs）分化成一系列的细胞类型，部分取决于它们收到的机械线索。这些线索在发育、愈合、癌症和再生治疗过程中，由于随机变化、压力浓度和细胞培养协议，可以有很大的变化。例如，在再生应用中，间充质干细胞群通常在坚硬（~3 GPa11）的塑料基质上扩展相对较长的间隔，在移植到顺应性（~kPa）的体内微环境之前必须忘记这些机械信号。了解间充质干细胞如何学习忘记他们以前的机械微环境变化，对改善间充质干细胞的治疗具有潜力。
相反的问题--间充质干细胞学习和记忆其机械环境的方式--在孤立的间充质干细胞中已被长期研究。一个关键指标是YAP/TAZ转录共调节器的作用，表明间充质干细胞感知和转导机械生物学信号的程度。在相对坚硬的基质上培养的间充质干细胞中，YAP/TAZ的核分隔激活了促进成骨的信号通路，而在相对顺应的基质上培养的间充质干细胞中，YAP/TAZ的细胞质保留促进脂肪生成。
足够长的时间（约10天）将间充质干细胞暴露在坚硬的基质上会导致YAP/TAZ的核积累，并保留下来以影响长期的细胞命运，这种现象被广泛称为 "机械记忆 "。例如，间充质干细胞在重新暴露于顺应性基质时保留其成骨分化过程，YAP/TAZ的核积累显然是不可逆转的11。除了YAP的细胞质-细胞核穿梭外，这种持久性的几个途径已被确定，包括细胞质的miR-21的作用，它的存在延长了随后在软（15千帕）水凝胶上培养的间充质干细胞的刚性（100千帕）基质的影响的持久性，而其敲除有效地消除了这种持久性。
然而，细胞，包括分化的间充质干细胞，很少在体内孤立地存在。因此出现了两个问题：间充质干细胞如何知道从他们的细胞外基质（ECM）而不是从他们的顺应性邻居那里获得线索，以及间充质干细胞能否利用来自他们邻居的信息来学习何时忘记以前的机械信息？
细胞-细胞接触会影响机械感觉，达到稳定密度的汇合细胞显示YAP/TAZ的细胞质再定位。细胞-ECM连接（焦点粘附）和细胞-细胞连接（卡德林结）共享相同的细胞骨架力网络，并有许多其他相似之处。该细胞骨架网络中足够高的粘附力或收缩力会使YAP转移到细胞核中。然而，有一个权衡：细胞-ECM的粘附会削弱细胞-细胞的粘附，反之亦然。
FAK的激活来自强的整合素-ECM连接，下调VE-cadherin和N-cadherin介导的细胞间连接。粘附结扎实验显示，N-cadherin连接与整合素连接竞争，以介导力并决定YAP定位、MSC机械感应和MSC命运。N-cadherin明显影响YAP的定位和间充质干细胞的行为，但在 "机械记忆 "方面还没有被研究。
该研究假设细胞-细胞相互作用中的N-cadherin可以通过将YAP恢复到细胞质中来逆转MSCs的这些影响（"消除 "机械记忆）。因此，我们开发了一个材料系统，其中有独立或联合呈现的RGD肽用于细胞-ECM粘附，HAVDI肽用于细胞-细胞粘附。利用这一点来询问这些粘附的相互作用是如何影响hMSCs对机械感应的持续的细胞变化的，并将其用于控制hMSCs的分化。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26454-x