来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
同源框基因几乎存在于所有的多细胞动物中，由同源框基因所编码的同源结构域是特异性识别靶基因序列的结合域，主要作为转录因子起基因调控的功能，能在精确的时空范围内识别并调节靶基因。DUX4（Double Homeobox 4）属于双同源盒转录因子家族，其同源结构域由HD1和HD2两部分组成。DUX4作为胚胎发育阶段的重要开关分子，在胚胎干细胞中活跃表达可活化胚胎基因组，但其在成肌细胞中的异常表达激活会促使细胞凋亡，并最终导致面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的发生。
除此之外，DUX4基因序列插入到14号染色体上的免疫球蛋白重链（IGH）内部而形成的DUX4融合癌蛋白DUX4/IGH（缺乏DUX4的C端）已成为青少年急性淋巴细胞白血病的主要原因，因此阐明DUX4在正常和致癌情况下的调控和分子机制，有助于更好的指导临床的生化诊断和精准的分子生物学治疗。
上海血液学研究所在白血病领域20多年来的研究实践中取得了丰硕的科研成果和很高的国际学术地位。ATRA和ATO协同靶向成功地治愈APL的案例已成为业界典范，5年无病生存率达到85%。在其他类型白血病（AML、ALL、CML等）中也都有不凡的成果。这些成果大多都在临床上得到广泛应用，为基础研究积累了宝贵的知识库。上海交通大学医学院附属瑞金医院、上海市血液学研究所、医学基因组学国家重点实验室蒙国宇团队就立足在这些前人积累的宝库上，开辟新的研究道路，以“临床需求，临床转化”为思路，以甘坐冷板凳的精神，致力于通过基础研究解决临床问题，力行实践，深入研究（图一）。
图一：基于平台背景和积累，蒙国宇等团队开辟新研究道路的一系列系统工作。在B-ALL和APL领域从临床需求出发，不断提出自己独特的思考和理解（大胆假设），最终致力于临床转化和临床实际问题的解决（小心求证）。
多年来在B-ALL发病机制研究方面进行了一系列系统性的研究工作（图二）：在国际上首次解析出了DUX4-DNA的复合物结构，并在功能水平上验证了DUX4/IGH这一癌蛋白对下游靶基因的转录激活以及对B细胞分化的抑制、增殖等效应的影响（Dong et al,Leukemia, March 2018)，首次在原子水平揭示DUX4/IGH识别结合靶基因的全新机制(Dong et al, Leukemia, September 2018)，这些发现不仅加深了人们对于白血病发病分子机制的认识，也为临床靶向治疗提供了理论基础和治疗靶点。为了深入全景式的揭示该类白血病的分子发病机制这块“硬骨头”，该团队在前期工作基础上继续深耕细作，艰难摸索，屡败屡战。
图二：蒙国宇等团队在DUX4/IGH类型急性淋巴细胞白血病领域从临床问题出发，不断深耕突破取得的系统连续性的工作。
2021年10月26日，在DUX4/IGH促进B淋巴细胞白血病（B-ALL）发生发展机制方面终于又取得新的突破，以“DNA crosslinking and recombination-activating genes 1/2 (RAG1/2) are required for oncogenic splicingin leukemia”为题在肿瘤权威杂志Cancer Communications（IF=10.39）上在线发表。该研究首次阐述融合基因的高表达是如何导致基因组的不稳定，进而引起致癌异常拼接产生下游异常转录本（如白血病二次打击事件ERGalt）的分子机制，进一步加深了对于这类白血病的认识，对于未来的临床转化和治疗提供了新的方向。
图三：在B-ALL患者中鉴定出DUX4//IGH导致的内含子保留事件（致癌拼接机制模型）和DUX41-150-DNAERG的晶体结构揭示了DUX4/IGH全新的DNA交联机制。(A) DUX4/IGH介导白血病二次打击事件ERGalt生物发生的过程，ERG基因上的DRE重复位点用“*”着重标记。(B)新发现的B-ALL患者中由于DUX4高表达产生的下游靶基因的异常转录本，并通过实时荧光定量PCR检测异常转录本的相对表达量。(C) DUX41-150-DNAERG复合物晶体结构展示了一个全新的DNA交联构象。
该项研究是蒙国宇/黄金艳/陈竺/胡伟国团队合作通过阐述DUX4/IGH类型白血病发病机制研究促进临床转化的新突破。文章利用生物信息学对临床数据进行进一步的挖掘，在B-ALL患者中鉴定出DUX4//IGH导致产生的，可能与白血病发病进程相关的异常转录本CLEC12Aalt和C6orf89alt，报道了在DUX4/IGH类型的白血病人中存在的包含重复的DRE-DRE位点的内含子保留事件。随后，通过未被揭示的DUX4/IGH的双同源框结构域与来自B-ALL内源性基因ERG的交联复合物结构，从原子水平展示了DUX4/IGH识别多个DRE位点并产生上述异常转录本的分子机制（图二、图三）；并且揭示了一种与以往不同的DUX4/IGH与DNA动态结合新模式，对DUX4/IGH类白血病的发病机制提供了新的见解。
另外，该研究组还发现DUX4/IGH与DNA复合物通过交联构象将RAG1/2募集到DRE-DRE位点，进而催化白血病中的V(D)J -like的切割/重组和致癌剪接，是其下游靶基因异常转录本产生的原因（图二）。该团队通过长期以来通过对临床B-ALL患者的生存进行分析统计，将实验理论和临床实践的结果结合起来，系统的揭示了DUX4/IGH类型白血病发病的分子机制，并且发掘出一批对其它类型白血病的预后分层也具有指导意义的预后分子，这对于完善各类白血病的临床指导理论和诊疗方案都具有十分积极的指导意义。
这项研究在前期研究的基础上进一步阐释了DUX4/IGH这一癌蛋白导致该类型B-ALL发病的分子机制，首次提出了DUX4/IGH招募RAG1/2介导的致癌拼接机制模型，为临床治疗该类白血病提供了新的方向和思路。蒙国宇教授、浙江大学医学院黄金艳教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陈竺教授、胡伟国教授为本文的共同通讯作者，瑞金医院博士后张浩、硕士研究生程诺、博士研究生李智慧和硕士研究生白玲为共同第一作者。该项研究得到国家自然科学基金委、上海市高峰高原计划、上海市东方学者、上海市广慈转化医学研究发展基金会等项目的支持，并得到上海市同步辐射光源（BL17U/18U/19U）工作人员在数据收集和分析中的帮助。
蒙国宇团队
参考资料：
1. Zhang H, Cheng N, Li Z, Bai L, Fang C, Li Y,et al. DNA crosslinking and recombination-activating genes 1/2 (RAG1/2) arerequired for oncogenic splicing in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Commun(Lond). 2021.
2. Dong X, Zhang H, Cheng N, Li K, Meng G.DUX4HD2-DNAERG structure reveals new insight into DUX4-Responsive-Element.Leukemia. 2019;33(2):550-3.
3. Dong X, Zhang W, Wu H, Huang J, Zhang M, WangP, et al. Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation. Leukemia.2018;32(6):1466-76.
4. Wang P, Benhenda S, Wu H,Lallemand-Breitenbach V, Zhen T, Jollivet F, et al. RING tetramerization isrequired for nuclear body biogenesis and PML sumoylation. Naturecommunications. 2018;9(1):1277.
5. Li Y, Ma X, Chen Z, Wu H, Wang P, Wu W, et al.B1 oligomerization regulates PML nuclear body biogenesis and leukemogenesis.Nature communications. 2019;10(1):3789.
6. Li Y, Ma X, Meng G. PML nuclear bodybiogenesis and oligomerization-driven leukemogenesis. Blood Science.2020;2(1):7-10.
7. Li Y, Ma X, Wu W, Chen Z, Meng G. PML NuclearBody Biogenesis, Carcinogenesis, and Targeted Therapy. Trends Cancer.2020;6(10):889-906.
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12234
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