信使RNA的m6A修饰被证明可以调节轴突中的局部翻译。然而，轴突mRNA中的m6A编码是如何被m6A阅读蛋白读取和解码的仍是未知数。
2021年10月12日，来自南方科技大学姬生健等研究团队在Advanced Science上在线发表了题为“The m6A Readers YTHDF1and YTHDF2 Synergistically Control Cerebellar Parallel Fiber Growth byRegulating Local Translation of the Key Wnt5a Signaling Components in Axons”的研究论文，确定了一种机制，即YTHDF1和YTHDF2通过调节GC轴突中的局部翻译，协同作用于Wnt5a途径，控制小脑平行纤维的发育。
最近的研究结果表明，N6-甲基腺苷（m6A）修饰可调节轴突中mRNA的局部翻译。然而，这些甲基化的轴突mRNA是如何被轴突中的阅读者识别和解码的还不清楚。
以前的研究表明，主要的m6A阅读者YTHDF1和YTHDF2在决定其m6A修饰的目标转录物的命运方面具有几乎相反的功能：前者增强其翻译，而后者则破坏其稳定性。这些明显相互抵消的机制是否以及如何相互作用以调节生物过程尚不清楚。此外，最近的研究表明，YTHDFs在介导mRNA降解方面有多余的工作。这些有争议的模型和理论突出表明，需要进一步探索m6A读物在调节生物过程中对其目标mRNA的功能和机制。
Wnt家族蛋白是一组高度保守的分泌型形态物质，在神经元发育过程中发挥着重要作用。在神经回路形成的早期阶段，Wnt5a信号传导已被证明可以控制神经元极性，促进轴突生长，并调节轴突引导。Wnt5a通过激活Frizzled3（Fzd3）的非经典Wnt信号通路起作用，该通路被Van Gogh/Strabismus（Vangl2）促进，但被Dishevelled-1（Dvl1）拮抗。因此，Dvl1阻断Wnt5a信号传导。以前的这些研究主要集中在Wnt5a的旁分泌信号上。Wnt5a是否以自分泌的方式起作用，以及Wnt5a的信号传导是否受轴突中的局部翻译调节，目前仍不清楚。
小脑在控制运动学习和运动协调方面起着重要作用。小脑中的两个主要神经元类型是颗粒细胞（GCs）和普金杰细胞（PC）。有丝分裂后的GCs聚集在外部颗粒层（EGL）的较深层，并将对立的双极轴突水平地延伸到小脑叶表面。在GC体细胞通过分子层（ML）迁移到内颗粒层，最终成为成熟的GC后，这些新生的平行纤维将最终支配并与PC形成突触。然而，人们对调节平行纤维生长的机制知之甚少，而这是小脑GC-PC回路形成的一个关键步骤。
该研究发现m6A阅读者YTHDF1和YTHDF2在GC轴突中高度表达，并且在体外培养的GC中敲除（KD）YTHDF1或YTHDF2能明显促进轴突的生长。进一步证明，YTHDF1和YTHDF2能协同调节Wnt5a信号，控制GC轴突的生长。Wnt5a和Dvl1的mRNA都被m6A修饰，并被靶向到GC轴突，它们的局部翻译分别被YTHDF2和YTHDF1调节。特异性地消减Ythdf1或Ythdf2并不影响其神经发生。然而，与对照组小鼠相比，Ythdf1和Ythdf2 cKO小鼠都表现出平行纤维（PF）长度增强，突触的形成增加。有趣的是，Ythdf1和Ythdf2 cKO小鼠的运动协调能力都有明显改善。
总之，这项研究确定了m6A读者YTHDF1和YTHDF2是小脑PF生长的负调控者。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202101329