肿瘤中周细胞-内皮细胞相互作用的缺陷导致了混乱的、组织性差的和功能失调的脉管。然而，这背后的基本机制却研究得很不充分。
2021年10月14日，来自中山大学黄炳培等研究团队在Nature Communications上在线发表了题为“Hexokinase2-driven glycolysis in pericytes activates their contractility leading to tumorblood vessel abnormalities”的研究论文，开发了一种结合磁珠和流式细胞仪细胞分选的方法，从非小细胞肺癌（NSCLC）和肝细胞癌（HCC）患者的肿瘤和正常邻近组织中分离出周细胞。
周细胞在稳定血管壁、控制血管扩张和调节血管灌注方面具有重要的调节作用。与其他宿主细胞不同，周细胞表达特定的表面标记/受体，如血小板衍生的生长因子受体β（PDGFRβ）和CD146（也被称为黑色素瘤细胞粘附分子（MCAM）），并对特定的生长因子包括PDGF、转化生长因子和血管生成素作出反应。
在血管生成过程中，内皮细胞分泌PDGF，通过激活PDGFRβ信号招募周细胞到新形成的血管。与PDGFRβ不同，CD146最初被确定为血管生成过程中的内皮细胞标志物，最近被证明在周细胞中也有高表达，并且在血脑屏障发育过程中对调节周细胞与内皮细胞的相互作用很重要。因此，这两种表面蛋白被常规地用作识别周细胞的阳性标记物。
正如肿瘤内皮细胞与正常组织中的静止内皮细胞不同一样，与正常组织中的周细胞相比，肿瘤衍生的周细胞似乎是不正常的或功能失调的。目前还不清楚癌细胞是否指示周细胞命运的变化以促进肿瘤的生长。事实上，在许多癌症中观察到有缺陷的周细胞-内皮细胞相互作用，其特点是血管完整性受到损害。例如，在一些癌症中经常观察到周细胞从肿瘤血管中丢失或脱落，并被认为促进了癌症的转移。
另一方面，周细胞已被证明可以保护内皮细胞免受抗血管生成药物（即贝伐单抗）的影响，因此在一些动物模型中，与PDGFRβ酪氨酸激酶抑制剂（即消除PDGFRβ阳性周细胞）和VEGF抑制的联合治疗比单独抗VEGF治疗更有效地阻止肿瘤的血管生成。然而，在肾癌患者的临床试验中，联合治疗未能提供任何治疗效果，甚至在患者身上显示出额外的毒性。因此，在临床前探索周细胞-内皮细胞相互作用的分子机制是一个尚未满足的需求。由于缺乏研究人类周细胞生物学的细胞模型，肿瘤中周细胞行为异常的确切原因尚不清楚。以前的研究表明，代谢途径的调节决定了内皮细胞的状态和命运决定。例如，在临床前动物模型中，抑制内皮细胞中的糖酵解激活剂PFKFB3可以改善周细胞覆盖和血管功能，从而提高化疗药物的输送和疗效。然而，代谢重塑在人类周细胞生物学中的作用仍在很大程度上是未知的。
该研究建立了周细胞-己糖酶2（HK2）驱动糖酵解在重塑肿瘤血管中的作用。通过开发一种分离和培养分别来自NSCLC（非小细胞肺癌）和HCC（肝细胞癌）患者的正常邻近组织（NPC）和肿瘤（TPC）的周细胞的方法，发现在两种不同的癌症中，TPC与NPC相比具有异常的血管支持功能。结合蛋白质组学和代谢通量分析发现，与NPC相比，TPC中HK2驱动的糖酵解增加，这禁止了其通过激活ROCK2-MLC2介导的收缩性来支持血管的作用。重要的是，HK2/ROCK2的耗竭恢复了TPC的血管支持功能，而HK2抑制剂的治疗诱导MLC2驱动的肿瘤血管重塑，以加强化疗的传输和对肿瘤生长的疗效。与注射肿瘤细胞和HK2去除的TPC的小鼠相比，注射肿瘤细胞和scramble转染的TPC的小鼠在化疗中的作用进一步说明了周细胞-HK2的表达。
总的来说，该研究建立了一个研究周细胞生物学的细胞模型，并发现周细胞-HK2驱动的糖酵解通过激活ROCK2-MLC2介导的收缩性诱导肿瘤血管异常。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26259-y