近几十年来，过渡金属催化的吡啶C-H官能化引起了相当大的兴趣，因为它提供了一种有效的原子和步骤经济的吡啶衍生物，广泛存在于大量药物、农用化学品和生物活性天然产品中。然而，C-H键在有机分子中的普遍存在及其通常边缘的化学差异使得C-H键的位点选择性活化成为一项持久的挑战。在涉及空间控制或邻位金属化诱导的间位选择性的几种方法中，解决这一挑战的一个突出方法在于通过类大环芳烃的过渡态将金属催化剂引导到目标C-H键附近。
2021年6月，美国斯克里普斯研究所的余金权教授团队从机理设计出发，报道了一种具有吡啶和吡啶酮的钯配合物催化剂，能够使用氧气有效的催化芳香羧酸苯环羧基临位的C-H羟基化（Figure 1）, 该方法显示了极佳的官能团和底物结构的兼容性，对于酚类化合物的合成做出了巨大贡献。该工作以题为“A tautomeric ligand enables directed C‒H hydroxylation with molecular oxygen”发表在《Science》上。
Science解读：
· 麦克阿瑟天才奖得主余金权又发《Science》了！
催化芳香羧酸苯环羧基临位的C-H羟基化
短短四个月不到，南开大学叶萌春特聘研究员和余金权教授合作便实现了过渡金属催化的吡啶C3-H烯基化。实际上以吡啶作为限量反应物，一直是一个长期的挑战。之前，该团队公开了使用强配位双齿配体可以克服催化剂失活并提供Pd催化的吡啶C3烯基化。然而，当使用吡啶作为限量反应物时，这种策略被证明是无效的（图1b、1d），因为它需要大量过量和高浓度才能达到合理的产量，这使得它不适用于生物活性分子中普遍存在的复杂吡啶。鉴于此，余金权教授团队报告了双功能的N-杂环卡宾连接的Ni-Al催化剂可以顺利地提供吡啶的C3-H烯基化（Figure 2）。该方法超越了固有的C2和/或C4选择性，并以43-99%的产率和高达98:2的C3选择性提供了一系列C3-烯基化吡啶（图1f）。该方法不仅允许使用各种吡啶和杂芳烃底物作为限量反应物，而且对于生物活性分子中各种复杂吡啶基序的后期C3烯基化也有效。相关研究成果以题为“A directive Ni catalyst overrides conventional site selectivity in pyridine C–H alkenylation”发表在最新一期《Nature Chemistry》上。
【实验方案设计】
与由许多功能化芳烃产生的近邻方向性相反，共价锚定模板已被证明是远程C-H键活化的有前途的策略（I型，图1a）。然而，这种策略需要化学计量的模板量和额外的连接和去除步骤。近年来，另一种利用可逆的模板-底物锚定策略（II型，图1a）开发了多种Ir催化的远程C-H活化方法，用于选择性形成C-B。相比之下，通过这种策略直接形成C-C键仍然是一个巨大的挑战，部分原因是耦合反应性较低，这导致需要更苛刻的条件。有团队通过氧化加成途径有效的吡啶C2和/或C4(C2/C4)烯基化，这可以避免催化剂周转对贵金属氧化剂的需要（图1e）。余金权教授团队假设可以利用氧化加成途径来规避吡啶较差的亲电反应性，设计了一种双功能配体，它既可以与低价Ni催化剂结合，也可以与能够吸收吡啶底物的路易斯酸结合。这种定向双金属催化剂被提议通过首先通过配体和路易斯酸之间的空间排斥阻断C2来逆转传统的C2/C4选择性(图1e底部）。通过该种方式，这种双金属催化剂-配体组装形成了一个定向模板，可优化定位Ni催化剂并有利于目标C3-H键的活化（图1f）。
图 1. 通过大环烷过渡态远程活化C-H
【配体拓展】
作者首先进行了配体的拓展，他们发现使用双功能NHC配体可以通过环应变效应克服吡啶的内在空间和电子效应。鉴于配体和底物之间的相互作用可能敏感地依赖于配位原子的性质，以及所用配体支架的距离和几何因素，他们系统地调查了一系列Al路易斯酸并改变了侧臂接头配体上的长度（图2）。作者通过配体的筛选，发现含羟基的侧臂对当前反应的反应性和选择性都至关重要。
图 2. 配体
【吡啶衍生物与炔烃衍生物的拓展】
作者发现C3位置的给电子取代基，如烷基（3b、3c和3d）、烷氧基（3e）和氨基（3f和3g）与反应相容，并以49-64%的产率提供相应的产物具有所需的C5选择性(93:7–97:3)。通过降低吡啶环上的电子密度，促进C-H键氧化加成到Ni(0)催化剂，显着提高了反应性。在该反应中，广泛的官能团具有良好的耐受性。含有酯或酰胺基团的3j和3k均具有良好的产率和高C5选择性。此外，芳基(3l−3p)具有一系列官能团，如甲氧基(3n)、甲硅烷基(3o)和硼基(3p)基团被耐受，并以72-95%的产率和出色的C5选择性(94:6-97:3)。C4-苯基(3q)的存在导致反应性和C3选择性降低，这可能是由于其给电子效应以及位阻增加。
图 3. 吡啶衍生物
同样炔烃衍生物也表现出了宽范围的良好耐受性。对于非对称炔烃，区域化学结果受两个炔烃取代基之间的相对空间位阻控制，因此较大的尺寸差异会产生较高的烯烃区域选择性。
图4. 炔烃衍生物
与之前报道的吡啶的C–H烯化相比，这种新开发的双功能催化剂允许使用吡啶底物作为限制剂，从而为含杂环的生物活性分子的有效后期修饰开辟了新途径（图5）。
图 5. 含吡啶生物活性分子的后期C3(5)-烯基化
【反应机理验证】
底物1l和d-1l的分子间竞争实验和平行实验都没有产生显着的动力学同位素效应（KIE=1.2；图2a），这表明C3-H的活化不参与速率决定步骤。添加配体(L10)然后去质子化然后形成新的复合物BH2、H3和H6在3-苯基吡啶中的显着低场位移（图2b）。此外，三组分配合物B在反应条件下作为催化剂（10 mol%）有利于3-苯基吡啶的C3-烯基化，以34%的比例提供相应的产物（图2c）。该结果表明三元复合物B能够催化转化，并且可以作为反应的关键中间体参与。
基于这些观察，作者提出了一个合理的机理如下（图2d）：吡啶、双功能NHC配体、Ni和Al物质的组合被提出形成四组分复合物（I），接着经历C-H通过氧化加成活化，然后插入炔烃以产生中间体II。值得注意的是，通过配体到配体的H转移活化C-H，这在最近的Ni催化实例中得到了广泛讨论，也是一种可能的途径。随后的还原消除和配体交换然后提供最终产物并关闭催化循环。同样，吡啶的C3-H键处的选择性金属化归因于形成的大环芳烃过渡态的空间排斥和环应变的组合，以优先将Ni催化剂定位在目标C3-H键附近，从而覆盖了固有的电子活化，因此，在低价镍催化的C-H活化中可以看到传统的C2/C4选择性。
图 6. 机理验证与实验
【总结】
本文报道了一种双功能镍催化剂，它允许含吡啶杂环的C3(5)-选择性C-H烯基化作为限量反应物，并以43-99%的产率提供C3(5)-烯基化产物，最高可达98:2的C3选择性。该方法避免了对化学计量金属氧化剂的需要，能够实现一系列简单吡啶和二嗪底物的有效烯基化，并且还与复杂的吡啶支架兼容，这证明了其在含吡啶生物活性分子的后期应用中的能力。此外，该催化系统为解决与C-C键形成相关的挑战提供了一个有前景的解决方案。
作者简介：
余金权，1966年1月出生于浙江淳安，1987年本科毕业于华东师范大学，1999年在英国剑桥大学获得博士学位。2004年加入美国布兰迪斯大学任助理教授，2007年任美国斯克利普斯研究所副教授，2010年任教授。
余金权教授是国际上C-H键活化领域最为活跃的华人学者。他的研究领域主要为：C-H键活化研究及其在新药研发和天然产物全合成领域的应用。他在惰性C-H键的选择性活化和重组研究方面开展了非常原创的工作，例如弱配位作用促进的金属钯催化的C-H键活化、远程C-H键活化和不对称催化的C-H键活化等。余金权教授已在Nature、Science、Nature Chemistry、JACS和ACIE等国际著名期刊上发表百余篇学术论文，并获得了Elias J. Corey Award（2014）、Raymond and Beverly Sackler Prize in the Physical Sciences（2013）、ACS Cope Scholar Award（2012）、Mukaiyama Award（2012）等诸多国际著名奖项。2016年获美国跨领域最高奖——麦克阿瑟天才奖。
全文链接：
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00792-1