来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
RIP1 已成为 TNFα 信号传导的主要调节因子，控制两种不同的细胞命运：细胞存活与程序性细胞死亡。由于大多数细胞对 TNFα 的默认反应是 NF-κB 介导的炎症和存活，因此必须存在特定机制来控制信号转导结果的差异。
2021年10月6日，浙江大学冯新华团队在ScienceAdvances在线发表题为“HSPA13 facilitates NF-κB–mediated transcription and attenuates cell death responses in TNFα signaling”的研究论文，该研究将HSPA13 确定为一个转录独立的检查点，以调节 RIP1 在 TNFα 信号传导中的作用。
通过与 TNFR1 和 RIP1 的特异性结合，HSPA13 增强了 TNFα 诱导的 RIP1 向 TNFR1 的募集，从而促进下游 NF-κB 转录反应。同时，HSPA13 减弱 RIP1 参与胞质复合物 II 并防止细胞程序性死亡。HSPA13 的缺失将 RIP1 从复合体 I 转变为复合体 II，并促进细胞凋亡和坏死性凋亡。因此，该研究为 HSPA13 在微调 TNFα 反应中的细胞保护功能提供了令人信服的证据。
肿瘤坏死因子-α (TNFα) 是一种多效性细胞因子，可在不同细胞类型中引发各种细胞结果，例如细胞存活、增殖、分化、抗菌活性的诱导以及程序性细胞死亡，包括细胞凋亡和坏死性凋亡。TNFα 信号传导失调与许多人类疾病有关，例如神经变性、炎症、自身免疫性疾病和癌症。
受体相互作用蛋白 1 (RIP1) 是一种关键调节因子，位于 TNFα 信号网络的十字路口，可控制具有不同结果的多个下游信号通路。TNFα 与 TNF 受体 1 (TNFR1) 的结合导致 TNFR1 的快速三聚化和膜相关复合物 I 的组装，其中包含 TNFα 结合的 TNFR1、TNF 受体相关死亡域蛋白 (TRADD)、RIP1 和 TNF 受体相关蛋白因子 2 (TRAF2)。反过来，TRAF2 会招募细胞凋亡蛋白 1 (cIAP1) 和 cIAP2 的细胞抑制剂，并通过阻止它们的自动泛素化来稳定它们 。在复合物 I 中，RIP1 在 K377 上被 cIAP1 和 cIAP2 进行 K63 多泛素化，为 IκB 激酶 (IKK) 复合物和转化生长因子-β-活化激酶-1 (TAK1) 复合物生成对接位点，随后驱动激活促存活核因子 κB (NF-κB) 信号。
根据细胞环境，长期的 TNFα 刺激导致 RIP1 从复合物 I 解离，并通过去泛素化酶 CYLD 或 A20 进行去泛素化。一旦 RIP1 被释放，它就会通过 Fas 相关死亡域蛋白 (FADD) 和 procaspase 8 启动胞质死亡-启动信号复合物 (DISC) 的组装，也称为复合物 IIa。然后将半胱天冬酶 8 从其原半胱天冬酶形式加工，以依赖于 RIP1 激酶的方式激活细胞凋亡。当 caspase 8 激活失败或被抑制时，复合物 IIa 进化形成复合物 IIb，也称为坏死体，由 RIP1、RIP3 和混合谱系激酶结构域样假激酶 (MLKL) 组成。这种 RIP1 介导的坏死性凋亡需要 RIP1 的激酶活性，后者激活 RIP3，然后将死亡信号传递给MLKL。
文章模式图（图源自Science Advances）
尽管关于复合物 I 如何转化为复合物 II 的确切机制知之甚少，但很明显，RIP1 的去泛素化及其与 TNFR1 的解离是将复合物 I 引发的炎症反应转变为复合物 IIa/b 引发的细胞死亡的两个关键事件。一致地，最近的研究通过抑制 caspase 8 依赖性细胞凋亡和 RIP3/MLKL 依赖性坏死性凋亡，揭示了 RIP1 作为必需存活因子的体内作用。这些发现强烈表明存在有效区分生存与死亡信号的特定检查点。因此，了解 RIP1 活性的动态对于阐明 TNFα 信号网络的复杂性和功能很重要。
热休克 70-kDa 蛋白 13 (HSPA13) 是 HSP70 家族的成员，该家族还编码保守的三磷酸腺苷酶 (ATPase) 结构域。目前关于 HSPA13 生物学功能的知识是有限的。在这里，该研究将 HSPA13 确定为以前未知的 RIP1 调节器。该研究发现 HSPA13 与 RIP1 和 TNFR1 相互作用，表明存在 TNFR1-HSPA13-RIP1 复合物，其中 HSPA13 是桥接因子。这些蛋白质-蛋白质相互作用将复合物 I 中的 RIP1 隔离并阻止其转变为细胞质复合物 IIa 或复合物 IIb，从而控制 TNFα 信号传导的结果。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh1756
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