来源：iNature（ID：Plant_ihuman）
正如“西方饮食”一词所反映的那样，肥胖及其相关的慢性代谢疾病（如 2 型糖尿病）是中国历来未曾出现的健康问题。但随着生活方式以及食物供应和偏好的变化，代谢疾病的影响范围正在扩大。2020年中国国家卫生健康委员会公布的数据显示，中国有一半人口超重或肥胖。因此，与饮食相关的慢性疾病正在成为一个严重的健康负担。这种令人担忧的趋势需要包括研究界在内的多方采取行动。在2021年10月5日最新的一期Cell Metabolism，发表了10篇由中国学者撰写的中国代谢专刊，为中国代谢疾病献策。
iNature团队系统总结了这10篇重要的研究成果：
2021年10月5日Cell Metabolism封面图（中国代谢专刊）
1.曾锐/姚颖/徐钢发现口服这种乳酸菌，可减轻肾损伤和减缓肾功能衰退
华中科技大学曾锐,姚颖及徐钢共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“The probioticL. casei Zhangslows the progression of acute and chronic kidney disease”的研究论文，该研究表明口服益生菌干酪乳杆菌Zhang(L. casei Zhang) 可以纠正小鼠双侧肾缺血再灌注 (I/R) 诱导的肠道微生物失调，减轻肾损伤，并延缓其进展为 CKD。
L. casei Zhang提高了血清和肾脏中短链脂肪酸 (SCFA) 和烟酰胺的水平，从而减少了肾脏炎症和肾小管上皮细胞的损伤。该研究还对口服L. casei Zhang进行了为期 1 年的 1 期安慰剂对照研究（中国临床试验注册中心，ChiCTR-INR-17013952），该研究具有良好的耐受性并减缓了 3-5 期 CKD 患者肾功能的下降。这些结果表明，通过改变短链脂肪酸和烟酰胺代谢，口服L. casei Zhang是减轻肾损伤和减缓肾功能衰退进展的潜在疗法（点击阅读）。
2.李红良团队揭示代谢性疾病成为全球缺血性心脏病首要致病因素及其人群分布特点
2021年9月2日，武汉大学李红良，杨海龙，杨娟及中南大学蔡菁菁共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.29）在线发表了题为“Global Burden of Disease Study 2019 suggests that metabolic risk factors are the leading drivers of the burden of ischemic heart disease”的研究论文，该研究通过应用全球疾病负担研究的方法框架分析了 1990 年至 2019 年 IHD 的全球疾病负担和 15 个相关的一般风险因素。
该研究发现，在此期间，全球因 IHD 导致的死亡病例稳步增加，而死亡率逐渐下降。值得注意的是，代谢风险因素已成为 IHD 的主要驱动因素，这也在很大程度上促成了大部分 IHD 相关死亡从发达国家转移到发展中国家。这些发现表明，迫切需要采取有效措施来控制代谢风险因素，以防止 IHD 相关死亡人数进一步增加（点击阅读）。
3.人的骨骼为什么会衰老？罗湘杭团队揭示其潜在的分子机理
2021年9月9日，中南大学罗湘杭团队（中南大学李长俊为第一作者）在Cell Metabolism在线发表题为“Senescent immune cells release grancalcin to promote skeletal aging”的研究论文，该研究表明在大鼠和小鼠衰老过程中，包括巨噬细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞的促炎和衰老亚型在骨髓中积聚并分泌大量的grancalcin。向年轻小鼠注射重组grancalcin足以诱导骨骼过早老化。相比之下，中性粒细胞和巨噬细胞中 Gca 的基因缺失延迟了骨骼衰老。
从机制上讲，该研究发现 Grancalcin 与 plexin-b2 受体结合并部分灭活其下游信号通路，从而抑制骨生成并促进骨髓间充质基质细胞的脂肪生成。骨骼干细胞中 Plexnb2 的杂合基因缺失消除了 Gca 基因敲除小鼠改善的骨表型。最后，该研究开发了一种Grancalcin中和抗体，并表明它对老年小鼠的治疗改善了骨骼健康。总之，该研究的数据表明，grancalcin 可能是治疗与年龄相关的骨质疏松症的潜在靶点（点击阅读）。
4.蒋辉团队发现甘油-3-磷酸生物合成再生细胞溶质 NAD+ 可以缓解线粒体疾病
2021年7月15日，北京协和医学院/NIBS蒋辉团队在Cell Metabolism在线发表题为“Glycerol-3-phosphate biosynthesis regenerates cytosolic NAD+ to alleviate mitochondrial disease”的研究论文，该研究结合生物信息学分析和实验验证，将3-磷酸甘油 (Gro3P) 生物合成确定为内源性 NAD+再生途径。
在遗传或药理学 ETC 抑制下，破坏 Gro3P 合成会抑制酵母增殖，缩短秀丽隐杆线虫的寿命，损害培养物中和异种移植物中癌细胞的生长，并导致小鼠肝脏代谢紊乱。此外，Gro3P 穿梭机在线粒体复合物 I 抑制下选择性地再生细胞质 NAD+；增强 Gro3P 合成促进穿梭活动以恢复复合 I 受损细胞的增殖。与其他器官相比，小鼠大脑的 Gro3P 合成酶水平要低得多。引人注目的是，增强 Gro3P 合成可抑制神经炎症并延长 Ndufs4-/- 小鼠的寿命。总的来说，该研究结果揭示了Gro3P 生物合成是 NADH/NAD+ 氧化还原稳态的进化保守协调者，并为线粒体复合物 I 疾病提供了治疗靶点（点击阅读）。
5.姜长涛团队发现重新塑造肠道微生物，可以为减肥提供新思路
2021年7月29日，北京大学姜长涛团队在Cell Metabolism在线发表题为“Intestinal hypoxia-inducible factor 2α regulates lactate levels to shape the gut microbiome and alter thermogenesis”的研究论文，该研究发现肠道缺氧诱导因子 2α（HIF-2α）通过控制肠道 Ldha 的表达来正向调节肠道乳酸。小鼠肠道特异性 HIF-2α 消融分别导致较低的乳酸水平、较少的普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）和较高的Ruminococcus torques丰度。
总之，这些变化导致牛磺酸偶联胆酸 (TCA) 和脱氧胆酸 (DCA) 水平升高以及脂肪 G 蛋白偶联胆汁酸受体 GPBAR1 (TGR5) 的激活。这种激活上调了解偶联蛋白 (UCP) 1 和线粒体肌酸激酶 (CKMT) 2 的表达，导致白色脂肪组织产热升高。TCA 和 DCA 的施用反映了这些表型，并且用普通B. vulgatus和R.torques定植分别抑制和诱导产热。这项工作加深了我们对宿主基因如何调节微生物组的理解，并为减轻肥胖提供了新的策略（点击阅读）。
6.李静雅/谭敏佳/高鑫/夏明锋解析非酒精性脂肪肝病线粒体稳态失衡新分子机制并提出原始创新药物靶标
2021年10月5日，上海药物所李静雅课题组与谭敏佳课题组，联合复旦大学附属医院中山医院高鑫/夏明锋团队，在Cell Metabolism在线发表了标题为“DRAK2 aggravates nonalcoholic fatty liver disease progression through SRSF6-associated RNA alternative splicing”的研究长文。
研究首次揭示了死亡相关凋亡诱导蛋白激酶DRAK2通过RNA剪接因子SRSF6通路导致线粒体相关基因（包括mtDNA聚合酶POLγ2）的可变剪接异常，并且充分论证这种线粒体功能相关基因的可变剪接异常是非酒精性脂肪肝病发生发展的关键病理分子机制。
该项研究中，研究团队发现DRAK2在NAFLD/NASH模型小鼠以及病人的肝穿刺组织中，表达均显著升高，且与NASH病理评分呈正相关。为探究其病理中的功能，研究人员构建了肝脏DRAK2高表达与敲低、及肝脏特异性敲除（Drak2-HKO）等小鼠，揭示DRAK2参与调控线粒体功能并介导非酒精性脂肪肝病的病理发展进程。
机制研究方面，基于磷酸化修饰组学研究、蛋白相互作用质谱组学研究以及转录组学等多维度分析，阐明DRAK2通过RNA剪接因子SRSF6调节线粒体功能相关基因的选择性剪接，抑制线粒体生物合成与功能、促进NAFLD/NASH病理进程。
最后，研究人员还利用已报道的DRAK2小分子抑制剂22b探究其对非酒精性脂肪肝病的药理性干预作用，进一步论证了非酒精性脂肪肝病病理进程中DRAK2-SRSF6这一全新分子机制，并提示其作为新靶向策略干预非酒精性脂肪肝炎的可行性。
综上，该项研究首次发现非酒精性脂肪肝病病理进程中线粒体功能相关蛋白的RNA选择性剪接失调，揭示了非酒精性脂肪肝病的线粒体稳态失衡新分子机制，为NASH的创新药物研发提供原始创新药物靶标以及可能的干预手段，具有重要的转化价值与临床意义。
参考文章：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00427-7#%20
7.刘军力/王林辉发现相邻脂肪细胞的产热活性促进了透明细胞肾细胞癌的进展并损害了抗肿瘤治疗效果
2021年9月10日，上海交通大学刘军力及海军军医大学王林辉共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“The thermogenic activity of adjacent adipocytes fuels the progression of ccRCC and compromises anti-tumor therapeutic efficacy”的研究论文，该研究描述了ccRCC 单元和 PAT 之间的双向通信。
该研究发现 ccRCC 细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白 (PTHrP) 以通过 PKA 激活促进 PAT 的褐变，而 PAT 介导的产热导致释放过量乳酸以促进 ccRCC 生长、侵袭和转移。此外，广泛用于 ccRCC 治疗的酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 通过促进 PAT 褐变增强了 ccRCC-PAT 通讯的这种恶性循环。然而，如果这种交叉通讯被 H89 或 KT5720 对脂肪细胞褐变的药理学抑制所短路，TKI 舒尼替尼的抗肿瘤功效就会增强。这些结果表明 ccRCC-PAT 交叉交流具有重要的临床相关性，联合治疗的使用在提高 TKI 的疗效方面具有广阔的前景（点击阅读）。
8.严俊团队揭示巨噬细胞促进肿瘤转移的详细机制
转移前生态位（原发肿瘤转移的基本要求）的定义特征之一是免疫抑制巨噬细胞的浸润。这些巨噬细胞如何获得它们的表型在很大程度上仍未得到探索。
2021年9月23日，严俊团队在Cell Metabolism在线发表题为“Tumor-derived exosomes drive immunosuppressive macrophages in a pre-metastatic niche through glycolytic dominant metabolic reprogramming”的研究论文，该研究证明了肿瘤衍生的外泌体（TDE）将巨噬细胞极化为免疫抑制表型，其特征是通过 NF-kB 依赖性、糖酵解占主导地位的代谢重编程增加 PD-L1 表达。
通过 TLR2 和 NF-κB 的 TDE 信号传导导致葡萄糖摄取增加。TDE 还刺激 NOS2 升高，从而抑制线粒体氧化磷酸化，导致丙酮酸向乳酸的转化增加。乳酸反馈 NF-κB，进一步增加 PD-L1。对非小细胞肺癌患者的转移阴性淋巴结的分析显示，巨噬细胞 PD-L1 与原发肿瘤的 GLUT-1 和囊泡释放基因 YKT6 的水平呈正相关。总的来说，该研究提供了一种新的机制，通过该机制，转移前生态位内的巨噬细胞获得其免疫抑制表型，并确定了外泌体、代谢和转移之间的重要联系。
9.李红良团队发现心脏缺血再灌注损伤的潜在治疗靶点
2021年9月17日，武汉大学李红良，鲁志兵，杨海龙及白兰（张晓晶、刘小兰、胡曼丽、赵国俊为共同第一作者）共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury in multiple species”的研究论文，该研究为了确定再灌注损伤的基本调节因子，在血运重建前后对个体血浆进行了代谢组学分析，并确定了血运重建后花生四烯酸 12-脂肪氧化酶 (ALOX12) 依赖性 12-羟基二十碳四烯酸 (12-HETE)的显著积累。
通过再灌注进行的 12-HETE 的有效诱导在小鼠、猪和猴子的后 MIR 中是保守的。虽然 Alox12 的基因抑制保护小鼠心脏免受再灌注损伤和重塑，但 Alox12 过表达加剧了 MIR 损伤。值得注意的是，ALOX12 的药理学抑制显著减少了小鼠、猪和猴子的心脏损伤。出乎意料的是，ALOX12 不仅可以促进心肌细胞损伤，而且还可以通过与其上游激酶 TAK1 的直接相互作用来抑制 AMPK 活性。总之，该研究表明 ALOX12 是 MIR 后心脏中一种新型的 AMPK 上游调节剂，它代表了治疗心肌再灌注损伤的保守治疗靶点（点击阅读）。
10.陈谦明/刘锐揭示先天免疫反应协调磷酸核糖焦磷酸合成酶以支持DNA修复
2021年8月2日，四川大学陈谦明及刘锐共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为”Innate immune response orchestrates phosphoribosyl pyrophosphate synthetases to support DNA repair“的研究论文，该研究表明电离辐射导致 TBK1 介导的磷酸核糖焦磷酸合成酶 (PRPS)1/2 在 T228 处磷酸化，从而增强 PRPS1/2 催化活性并促进脱氧核糖核苷酸合成。
在电离辐射下，PRPS1/2 T228 磷酸化需要 DNA 损伤引发的 cGAS/STING 轴激活和 ATM 介导的 PRPS1/2 S16 磷酸化。此外，T228 磷酸化会超越变构调节器介导的作用，并以高活性保留 PRPS1/2。不可磷酸化的 PRPS1/2 突变体的表达或 cGAS/STING 轴的抑制会抵消电离辐射诱导的 PRPS1/2 激活、脱氧核糖核苷酸合成和 DNA 修复，并进一步损害细胞活力。这项研究突出了先天免疫反应引导的脱氧核糖核苷酸代谢背后的一种新的重要机制，该机制支持 DNA 修复（点击阅读）。
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