组合化学（Combinatorial Chemistry）是用巧妙的方法和步骤，利用某些单体或基本化合物，快速合成大量化合物[1]，自此概念的提出以来，已受到药物研究界的广泛关注和探索。但如何从大规模，复杂的化合物库中高效快速的筛选出具有生物活性的物质，是目前医学研究和药物开发面临的巨大挑战。匈牙利罗兰大学Arpad Furka教授在Wiley发行的MedComm上发表展望文章“Combinatorial echnology revitalized by DNA-encoding”， 重点阐述了两种重要的化合物筛选分析方法，OBOC（One Bead One Compound）库和DNA编码组合化合物库（DNA-Encoded Combinatorial Library，DECL），尤其是DECL的原理、优势、发展现状及应用前景，DECL有望快速精准和经济地大量合成和筛选药物，实现药物研究的速度和效率上的巨大飞跃，为将来更多的疾病治疗的新药开发奠定基础[2]。
本文中，作者先介绍了OBOC库的组成和基本特征，简要描述了OBOC库的筛选方法以及筛选过程中对微粒的处理，认为OBOC库筛选功能强，可广泛应用于药物研究，然而对单个珠的处理会减缓OBOC库筛选的过程。随着组合化学技术的发展，DNA编码概念被引入，并实际振兴了组合技术，发展成DNA编码组合化合物库（DECL）。DECL的设计和筛选是当前新药发现领域最前沿的技术之一，这种筛选是将目标靶点蛋白和整个DNA编码化合物库进行筛选（图1），凭借其库容量大、筛选速度快的特点，已成为新药筛选的主流方法之一，并且，DECL以自身的特点和优势可创造性的解决OBOC库的缺陷。
图1 Combinatorial technology comprises the synthesis of a mixture containing a high number of compounds in one procedure and screening the mixture also in one procedure
作者介绍了三类可溶性DNA编码组合化合物库，其一是以DNA为模板的化学合成（DNA-templated synthesis，DTS）组成的DECLs，主要由两个库组成，第一个是组合模板库，其成员一端连接有多功能合成砌块（building block，BB）的DNA链。第二个库含有一个通过裂解键连接到DNA编码区的BB，当两个库混合时，第二个BBs的编码区与模板库链上的部分区域碱基互补，形成双链，退火区发生退火，然后通过共价键的形式使第一库的BB与第二库的BB相结合，形成DECL。其二是通过序列编码路由方法组成DECL，在编码的DNA寡聚体中使用分割和堆积法，构建一个模板库（基因库），组成DECL。其三是使用约克托升级反应器（yoctoliter-scale reactor，yocto）来组成DECLs。yocto反应器可通过反复的突变、翻译、选择和扩增进行分子进化。
总之，作者认为组合技术在被发明40年后仍是药物发现领域的重要技术，随之产生的DNA编码组合化合物库已被广泛应用于药物研究，例如合成和筛选新药，成本低廉的同时，还可实现大量分子同时与靶点进行筛选 [3]。DNA编码技术也有其局限性，如许多有机合成方法的反应条件与DNA不相容，被DECL排除在外，但未来随着技术发展，还有更大的优化和发展空间，实现DNA编码组合化合物库筛选技术的突破和创新。
参考文献
[1] Furka Á. Combinatorial chemistry: 20 years on …. Drug Discov. Today. 2002;7(1):1-4.
[2] Furka A. Combinatorial technology revitalized by DNA-encoding. MedComm. 2021;1–9. https://doi.org/10.1002/mco2.84
[3] Goodnow RA Jr, Dumelin CE, Keefe AD. DNA-encoded chemistry: enabling the deeper sampling of chemical space. Nat Rev Drug Discov. 2017;16:131-147.
引用此论文
Furka, A. Combinatorial technology revitalized by DNA-encoding. MedComm. 2021; 2: 481– 489. https://doi.org/10.1002/mco2.84
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