单细胞技术的进步使人们能够仔细研究异质细胞状态，然而，从快速拍摄的单细胞转录组数据中检测细胞状态的转变仍然具有挑战性。
2021年9月23日，来自北京大学李铁军和加利福尼亚大学的Nie Qing等研究团队在NatureCommunications上在线发表了题为“Dissecting transition cells from single-cell transcriptome datathrough multiscale stochastic dynamics”的研究论文，提出了MuTrans，一种基于多尺度还原技术的方法，在单细胞分辨率下连接了数据驱动和基于模型的细胞命运转换方法。
单细胞转录组技术的进步使我们能够以精细的分辨率检查细胞状态和细胞状态的转变，过渡细胞（又称混合状态，或中间状态细胞）的概念开始引起越来越多的关注。过渡细胞的特点是它们在细胞命运转换过程中的瞬时动态，或它们来自多种细胞状态的混合，不同于定义明确的稳定细胞状态，它们通常表达具有不同生物功能的标记基因。过渡细胞在许多重要的生物过程中被认为是至关重要的，如组织发育、血细胞生成、癌症转移或耐药性。
尽管单细胞数据分析的算法进展迅速，但从单细胞转录组数据集中准确和稳健地探测过渡细胞仍然具有挑战性。通常情况下，过渡细胞是罕见的和动态的，在这里很难被静态的降维方法所捕获。高精度的聚类方法倾向于执行不同的细胞状态，将瞬态细胞放入不同的集群，因此只适用于细胞状态急剧转变的情况。最近，软聚类技术提供了一种方法来估计多种细胞状态的混合水平，然而，这种方法中嵌入的线性或静态模型使其难以捕捉细胞的动态特性。
动态建模提供了一种自然的方式来描述过渡细胞，允许多尺度地描述细胞命运的转变。这类模型将经历过渡的细胞类比为限制在多个具有随机性的势阱中的粒子，对其而言，瞬态对应于鞍点，稳定的细胞状态对应于基础动力系统的吸引子。在这样的描述中，单个细胞尺度的随机基因动态可以诱发宏观细胞群或表型尺度的细胞状态转换，过渡细胞形成不同吸引子之间的桥梁。尽管广泛使用动态系统的概念来说明细胞命运的决定，但还缺乏通过动态模型对单细胞转录组数据的转换进行直接推断。
该研究采用噪声扰动动态系统与细胞命运转换的多尺度方法来分析单细胞转录组数据。通过描述吸引子盆地中的稳定细胞，并将过渡细胞置于通过鞍点连接吸引子的过渡路径上，瞬态细胞多尺度方法（MuTrans）为给定的数据集规定了一个随机动态系统。以单细胞表达矩阵为输入，通过迭代构建和整合三个尺度的细胞随机游走，MuTrans在重建的细胞命运动力学流形中为细胞过渡找到最可能的过渡路径。然后，利用为粗粒度动力学得到的主导过渡路径来说明动力学流形上的复杂细胞过渡轨迹。通过这样的量化，能够识别出作为过渡驱动因素的关键基因（TD基因），标记中间/混合状态（IH基因）或元稳定细胞（MS基因）。为了加快由大量细胞组成的数据集的计算速度，MuTrans在预处理中提供了一个额外的（和可选的）聚集模块。该模块将细胞聚集成许多具有相似动态特性的小群体，因此MuTrans可以将这些粗粒度细胞之间的过渡概率作为输入，而不是原始细胞上的随机行走，以减少计算成本。
将MuTrans应用于从五个不同的单细胞实验平台收集的数据集，展示了它的能力和可扩展性，以稳健地解开肿瘤EMT、iPSC分化和血细胞分化等系统中由过渡细胞引起的复杂细胞命运动态。总之，该方法在单细胞分辨率下连接了数据驱动和基于模型的细胞命运转换方法。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25548-w
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